Controle de qualidade e avaliação das propriedades tecnológicas das formas polimórficas de talidomida

Abstract

A talidomida foi amplamente prescrita entre 1950 e 1960, em quase 50 países, como hipnosedativo não-barbitúrico e antiemético para indisposição matinal durante a gravidez, sendo em seguida fortemente controlada em função da ocorrência de sérios problemas de teratogenicidade. Nos últimos anos, vários esforços foram realizados no sentido de buscar identificar e elucidar as propriedades antiinflamatórias, imunomodulatórias e antiangiogênicas da talidomida. Na mesma direção, investigações clínicas foram conduzidas em pacientes com diversas doenças, como mieloma múltiplo, carcinoma renal, câncer de próstata, Síndrome da rejeição paciente-enxerto, entre outras. A talidomida possui um centro quiral e dois anéis amida em sua estrutura e é sintetizada como racemato, constituída por dois enantiômeros ativos: (+)-(R)- e (+)-(S)-talidomida. A talidomida racêmica apresenta duas formas polimórficas, alfa ( ) e beta ( ). Assim, a variabilidade observada em relação ao polimorfismo representa um ponto crítico se considerarmos o potencial de alteração de propriedades biofarmacêuticas em decorrência da predominância de um ou outro polimorfo. No Brasil o medicamento talidomida é fabricado exclusivamente pela FUNED – Fundação Ezequiel Dias, laboratório público do Estado de Minas Gerais que integra o Sistema Oficial de produção de Medicamentos do País. Neste contexto, este trabalho tem como principal objetivo a avaliação de características físicas, físico-químicas e tecnológicas dos polimorfos da talidomida, com ênfase nos ensaios de cristalização, dissolução, degradação e compressão. Os resultados deste trabalho contribuíram para um melhor entendimento da relação entre características cristalográficas e propriedades farmacêuticas, agregando uma base científica capaz de avaliar as diferenças existentes destes polimorfos e garantir o controle de qualidade adequado do produto final produzido em um Laboratório Oficial. Estes estudos contribuíram para o cumprimento de exigências regulatórias.

Thalidomide was widely prescribed between 1950 and 1960, in nearly 50 countries, as sedative and antiemetic for morning sickness during pregnancy. After the occurrence of serious problems of teratogenicity it was heavily controlled. Growing interest has been observed in recent years to identify and elucidate the anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-angiogenic properties of thalidomide. In the same direction, clinical investigations have been conducted in patients with various diseases such as myeloma, renal carcinoma, and prostate cancer, among others. Thalidomide possesses a chiral center and two amide rings in its structure and is synthesized as racemate, consisting of two active enantiomers: (+)-(R)- and (+)-(S)-thalidomide. It is known that the racemic thalidomide has two polymorphic forms, alpha ( ) and beta ( ). Thus, the observed variability in relation to the polymorphism represents a critical point considering the potential of changes in biopharmaceutical properties due to the predominance of one of them. In Brazil thalidomide tablets are manufactured exclusively by FUNED – Fundação Ezequiel Dias, the public laboratory of the State of Minas Gerais, which integrates the Country's Official System of drug production. In this context, the objectives of this work are the assessment of physical characteristics, physicalchemical and technological properties of polymorphic forms of thalidomide, with emphasis on crystallization, dissolution, degradation and compression. The results of this work contributed to a better understanding of the relationship between characteristic crystallographic properties and pharmaceutical properties, aggregating a scientific basis to assess the differences of these polymorphs and ensure the appropriate quality control of the final product produced in an official laboratory. These studies contributed to compliance with regulatory requirements.