Desenvolvimento e caracterização de formulações nanotecnológicas para aplicações cutâneas no contexto de feridas

Abstract

A nanotecnologia possibilita o reposicionamento e a otimização do uso de fármacos convencionais por meio de sistemas avançados de liberação controlada. Nesta tese, foram desenvolvidas e avaliadas nanoformulações carregadas com antibacterianos hidrofílicos e/ou hidrossolúveis baseadas em polímeros biocompatíveis, empregando metodologias sustentáveis e componentes da biodiversidade brasileira. No primeiro capítulo, o objetivo foi desenvolver um sistema polimérico nanoestruturado pHresponsivo contendo sulfato de neomicina (NanoNeo). A formulação foi obtida por nanoprecipitação dependente de pH, com baixo consumo de solvente orgânico e incorporação de óleo de babaçu. As formulações foram preparadas com conteúdo teórico de 0,5 mg/mL de sulfato de neomicina, apresentaram diâmetro médio de 129 ± 3 nm, distribuição estreita (Span 0,83 ± 0,01), teor de fármaco de 0,54 ± 0,08 mg/mL e eficiência de associação de 42,0 ± 3,6%. O sistema mostrou perfil de liberação sustentada, com 52% do fármaco liberado em 24 horas, seguindo cinética difusional descrita pelo modelo de Peppas-Sahlin. NanoNeo apresentou a mesma concentração inibitória mínima (0,001 mg/mL) frente a Staphylococcus aureus que o fármaco livre, com vantagens adicionais como controle de tamanho de partícula, redução do uso de solventes pra produção da formulação e liberação controlada. Esses resultados destacam o potencial do NanoNeo como uma plataforma nanotecnológica sustentável e eficaz para o tratamento de infecções bacterianas. O segundo capítulo da tese objetivou o desenvolvimento e caracterização de nanocápsulas catiônicas de nitrofurazona à base de Eudragit® RS 100, utilizando o método de deposição interfacial do polímero pré formado, com núcleo de óleo de licuri. As formulações NN04 (otimizada) e NN04 EFD (utilizando o dobro da massa das matérias-primas) foram desenvolvidas na concentração teórica final de 0,4 mg/mL de nitrofurazona, e incorporadas em gel bioadesivo de ácido hialurônico. As nanocápsulas exibiram diâmetro médio de 140-160 nm e eficiência de encapsulação de 70%, não houve diferença entre elas no perfil granulométrico. A formulação NN04 apresentou potencial zeta moderado de +6,87 ± 0,50 mV, enquanto na NN04 EFD esse valor elevou para +11,45 ± 1,39 mV; paralelamente, a análise por NTA revelou que o número de partículas nos lotes NN04 foi de 5,17 ± 1,03 × 108 partículas/mL, em contrapartida que em NN04 EFD esse valor quase dobrou, atingindo 9,49 ± 1,61 × 108 partículas/mL, evidenciando que o aumento da quantidade de polímero favorece tanto a produção quanto a estabilidade coloidal das nanocápsulas. A formulação NN04 EFD mostrou maior número de partículas, e maior carga de óleo de licuri (32 mg/mL), apresentou atividade antimicrobiana significativa contra S. aureus e Escherichia coli e citotoxicidade reduzida (viabilidade > 80% em células HaCaT). Nos géis, evidenciouse comportamento pseudoplástico, bioadesão, ausência de hemólise in vitro e deposição cutânea com maior penetração na derme nos ensaios de permeação em células de Franz. A incorporação no gel manteve as características nanotecnológicas, sem agregados micrométricos. Esses resultados indicam que as nanocápsulas de nitrofurazona quando incorporadas em gel de ácido hialurônico representam uma plataforma nanotecnológica promissora para liberação tópica controlada em feridas de difícil cicatrização. Em conjunto, os dois capítulos, reforçam o papel da nanotecnologia como ferramenta estratégica na revitalização de fármacos antimicrobianos. A incorporação de matérias-primas de origem natural e o controle das propriedades físico-químicas das partículas, destacam o avanço obtido nesta tese em direção ao desenvolvimento de nanoantibióticos inovadores voltados à terapêutica de infecções cutâneas.

The use of nanotechnology enables the repositioning and optimization of conventional drugs through advanced controlled release systems. In this thesis, nanoformulations loaded with hydrophilic and/or water-soluble antibacterial agents were developed and evaluated, based on biocompatible polymers and employing sustainable methodologies and components from Brazilian biodiversity. In the first chapter, the aim was to develop a pH-responsive polymeric nanostructured system containing neomycin sulfate (NanoNeo). The formulation was obtained by pH-dependent nanoprecipitation, with low organic solvent consumption and incorporation of babassu oil. The formulations were prepared with a theoretical content of 0.5 mg/mL of neomycin sulfate, exhibiting an average diameter of 129 ± 3 nm, a narrow size distribution (Span 0.83 ± 0.01), drug content of 0.54 ± 0.08 mg/mL, and association efficiency of 42.0 ± 3.6%. The system showed a sustained release profile, with 52% of the drug released within 24 hours, following a diffusional kinetic described by the Peppas–Sahlin model. NanoNeo presented the same minimum inhibitory concentration (0.001 mg/mL) against Staphylococcus aureus as the free drug, with additional advantages such as controlled particle size, reduced solvent use in formulation production, and controlled release. These results highlight the potential of NanoNeo as a sustainable and effective nanotechnological platform for the treatment of bacterial infections. The second chapter aimed to develop and characterize cationic nitrofurazone nanocapsules based on Eudragit® RS 100, using the interfacial deposition method of a preformed polymer, with a licuri oil core. The formulations NN04 (optimized) and NN04 EFD (prepared with double the quantity of raw materials) were developed at a theoretical final concentration of 0.4 mg/mL of nitrofurazone and incorporated into a bioadhesive hyaluronic acid gel. The nanocapsules exhibited an average diameter of 140–160 nm and an encapsulation efficiency of 70%, with no difference in granulometric profile between them. Formulation NN04 showed a moderate zeta potential of +6.87 ± 0.50 mV, while NN04 EFD exhibited a higher value of +11.45 ± 1.39 mV. Meanwhile, NTA analysis revealed that the particle number in NN04 batches was 5.17 ± 1.03 × 10⁸ particles/mL, whereas in NN04 EFD this value nearly doubled, reaching 9.49 ± 1.61 × 10⁸ particles/mL, indicating that increasing the polymer content improves both production and colloidal stability of the nanocapsules. Formulation NN04 EFD, with its higher particle number and greater licuri oil load (32 mg/mL), showed significant antimicrobial activity against S. aureus and Escherichia coli, as well as reduced cytotoxicity (viability >80% in HaCaT cells). The gels demonstrated pseudoplastic behavior, bioadhesion, absence of in vitro hemolysis, and cutaneous deposition with deeper dermal penetration in Franz diffusion cell permeation assays. The incorporation into the gel preserved the nanotechnological characteristics, with no micrometric aggregates observed. These results indicate that nitrofurazone nanocapsules incorporated into hyaluronic acid gel constitute a promising nanotechnological platform for controlled topical release in chronic or hard-to-heal wounds. Overall, the two chapters reinforce the role of nanotechnology as a strategic tool for revitalizing antimicrobial drugs. The incorporation of natural raw materials and control over the physicochemical properties of nanoparticles highlight the advances achieved in this thesis toward the development of innovative nanoantibiotics aimed at the therapy of skin infections.