Síntese de híbridos moleculares baseados em tetrahidroindolonas, tetrahidroindazolonas e dihidropirimidinonas via reações do tipo click

Abstract

O câncer é, atualmente, a principal causa de mortes prematuras no mundo, tendo sido responsável por cerca de dez milhões de óbitos em 2024. Trata-se de uma doença que pode se apresentar de forma multifatorial, e, em muitos casos, o óbito ocorre devido a complicações do tratamento ou a fatores patogênicos associados, como infecções bacterianas. Nesse contexto, a busca por compostos multifuncionais (MFC – multifunctional compounds) que atuem como fármacos com menores efeitos colaterais e capazes de tratar múltiplos fatores patogênicos tem sido uma abordagem central na química medicinal. A hibridização molecular destaca-se como uma ferramenta valiosa na construção de MFC, pois permite combinar dois núcleos químicos de interesse para criar uma nova droga, a qual pode apresentar efeito sinérgico e menores efeitos colaterais. Neste trabalho, foram construídos híbridos moleculares a partir de três núcleos de interesse: as tetrahidroindolonas (THI), as tetrahidroindazolonas (THIz) e as dihidropirimidinonas (DHPM), que foram conectados por um linker do tipo triazol via CuAAC. Os três núcleos de interesse, assim como o próprio linker, possuem potentes atividades anticâncer relatadas na literatura, assim como atividades antibióticas, anti-inflamatórias, entre outras. Foram preparadas 37 THI/THIz (31 delas inéditas) e 25 novos compostos híbridos em bons rendimentos. As duas primeiras famílias de compostos foram submetidas a análises biológicas e os resultados parciais mostram que três compostos apresentaram ótimos resultados de inibição de biofilme da bactéria Staphylococcus aureus (envolvida em infecções hospitalares com resistência a antibióticos) e resultados satisfatórios de toxicidade no modelo C. elegans. Outros quatro compostos apresentaram bons resultados em ensaio de atividade anticâncer, com IC50 de até 4,3 μM contra a linhagem de Adenocarcinoma Gástrico, com bons índices de seletividade, acima de 10. Embora outros ensaios de atividade biológica ainda estejam em andamento, os resultados parciais indicam que os compostos sintetizados neste trabalho têm potencial para atuar como novos MFC, dado seu desempenho promissor em atividades anticâncer e antibiofilme.

Cancer is currently the leading cause of premature deaths worldwide, accounting for approximately ten million deaths in 2024. It is a disease that can present in a multifactorial manner, and in many cases, death occurs due to treatment complications or associated pathogenic factors, such as bacterial infections. In this context, the search for multifunctional compounds (MFC) that act as drugs with fewer side effects and capable of addressing multiple pathogenic factors has been a central approach in medicinal chemistry. Molecular hybridization stands out as a valuable tool in the construction of MFC, as it allows the combination of two chemical cores of interest to create a new drug, which may exhibit synergistic effects and reduced side effects. In this work, molecular hybrids were constructed from three cores of interest: tetrahydroindolones (THI), tetrahydroindazolones (THIz), and dihydropyrimidinones (DHPM), which were connected by a triazole-type linker via CuAAC. The three cores of interest, as well as the linker itself, possess potent anticancer activities reported in the literature, along with antibiotic, anti-inflammatory, and other activities. A total of 37 THI/THIz compounds (31 of them novel) and 25 new hybrid compounds were prepared in good yields. The first two families of compounds were subjected to biological evaluation, and the partial results show that three compounds exhibited excellent biofilm inhibition against the bacterium Staphylococcus aureus (involved in hospital-acquired infections with antibiotic resistance) and satisfactory toxicity results in the C. elegans model. Four other compounds exhibited promising anticancer activity, with IC50 values as low as 4.3 μM against the gastric adenocarcinoma cell line and selectivity indices above 10. Although other biological activity assays are still underway, the partial results indicate that the compounds synthesized in this work have potential to act as new MFC, given their promising performance in anticancer and antibiofilm assays.