Farmacocinética embasada em fisiologia (PBPK) como ferramenta para individualização de terapias antimicrobianas em cenário de sepse

Abstract

A sepse promove profundas alterações fisiopatológicas que impactam a farmacocinética de antimicrobianos, especialmente no que se refere à distribuição tecidual e à exposição no sítio de infecção. Apesar disso, estratégias de ajuste posológico em pacientes com sepse ainda são, em grande parte, guiadas por niveis plasmáticos livres e em classificações simplificadas baseadas nas propriedades físico-químicas dos fármacos, o que pode levar à interpretações equivocadas e subdosagens. Nesse contexto, esta tese teve como objetivo investigar, de forma integrada, a exposição intersticial de antimicrobianos na sepse e sua relação com a dinâmica temporal de morte bacteriana, utilizando abordagens mecanísticas baseadas em dados de exposição tecidual obtidos de estudos de microdiálise em humanos, modelagem farmacocinética embasada em fisiologia (PBPK) e integração PBPK/farmacodinâmica (PBPK/PD). Inicialmente, foram analisados dados de microdiálise para caracterizar a penetração intersticial de antimicrobianos e identificar determinantes físico-químicos associados à exposição tecidual. Observou-se que, embora alguns descritores moleculares como número de átomos e mínima projeção molecular apresentem associação estatística (p<0,05) com a penetração tecidual de antimicrobianos em condições fisiológicas, esses parâmetros perdem poder preditivo na sepse, sendo esta modulada pelo logD (p<0,05). Em seguida, avaliou-se a capacidade desses preditores em descrever a distribuição tecidual em modelos PBPK aplicados a pacientes com sepse, demonstrando que a exposição intersticial passa a ser predominantemente modulada por alterações fisiopatológicas do hospedeiro, em especial pela redução funcional da permeabilidade endotelial e pela heterogeneidade microvascular. Os modelos PBPK foram integrados a modelos farmacodinâmicos que provam que a redução na exposição tecidual não implica em falha farmacodinâmica. Para a linezolida (fármaco lipofílico) e o cefpirome (fármaco hidrofílico), a análise foi conduzida por meio de modelos PBPK/PD. No caso da linezolida, a fAUC0–24h plasmática mediana predita foi de aproximadamente 87 mg·h/L, indicando que o alvo farmacodinâmico clássico (fAUC0–24h/MIC > 80) não é atingido para MICs superiores a 1 mg/L quando considerada exclusivamente a exposição sistêmica, apesar da conhecida proximidade entre concentrações plasmáticas livres e intersticiais. No entanto, quando integrados a dinâmica de morte bacteriana, a dose usual de 600 mg se mostrou efetiva frente a uma cepa de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) com concentração inibitória mínima (MIC) entre 2 e 8 mg/L. Para o cefpirome, os modelos confirmaram penetração intersticial reduzida em sepse, mas indicaram que a duplicação empírica de dose resulta em ganhos marginais de exposição tecidual, enquanto os esquemas usuais mantêm exposição compatível com atividade antibacteriana para MICs dentro da faixa de susceptibilidade (<2 mg/L). Quando a exposição foi avaliada frente a uma cepa de Sthaphylococcus aureus com MICs entre 1 e 8 mg/L, a menor dose (500 mg) avaliada apresentou efeito desejado, provando que a redução na penetração não implica em falha terapêutica não havendo necessidade de ajustes de dose. Na etapa seguinte, modelos PBPK/PD foram desenvolvidos para a vancomicina e o meropenem, integrando a exposição intersticial predita pelos modelos PBPK à dinâmica temporal de morte bacteriana. Para ambos os antimicrobianos hidrofílicos, os resultados indicaram que os esquemas posológicos empíricos usuais são capazes de sustentar exposição intersticial suficiente para promover resposta antibacteriana adequada em patógenos suscetíveis, mesmo quando as concentrações intersticiais permanecem inferiores às plasmáticas. Para a vancomicina, observou-se redução bacteriana sustentada em tecidos-alvo frente a cepas de MRSA com MIC ≤ 2 µg/mL, apesar de exposições intersticiais abaixo dos alvos plasmáticos clássicos (fAUC0–24h/MIC ≥ 400). Para o meropenem, as concentrações intersticiais simuladas mantiveram-se tipicamente abaixo de 100 mg/L no choque séptico e abaixo de 50 mg/L na sepse, ainda assim promovendo eficácia farmacodinâmica frente a patógenos com MICs de até 128 mg/L no modelo PBPK/PD, em desacordo com a interpretação estrita do índice %fT>MIC plasmático. Esta tese contrapõe a posologia usual recomendada para sepse, ao demonstrar que abordagens mecanísticas de integração PBPK/PD são essenciais para interpretar corretamente a eficácia antimicrobiana nessa condição. Esses resultados reforçam a necessidade que considerem simultaneamente o fármaco, o patógeno e o hospedeiro para a otimização racional da terapia antimicrobiana em pacientes com sepse.

Sepsis induces profound pathophysiological alterations that significantly impact the pharmacokinetics of antimicrobials, particularly with respect to tissue distribution and exposure at the site of infection. Despite this, dose adjustment strategies in septic patients are still largely guided by free plasma concentrations and simplified classifications based on physicochemical drug properties, which may lead to misleading interpretations and subtherapeutic dosing. In this context, the objective of this thesis was to investigate, in an integrated manner, interstitial antimicrobial exposure in sepsis and its relationship with the temporal dynamics of bacterial killing, using mechanistic approaches based on tissue exposure data obtained from human microdialysis studies, physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling, and PBPK/pharmacodynamic (PBPK/PD) integration. Initially, microdialysis data were analyzed to characterize interstitial penetration of antimicrobials and to identify physicochemical determinants associated with tissue exposure. Although some molecular descriptors, such as atom count and minimum molecular projection area, showed statistical associations (p < 0.05) with tissue penetration under physiological conditions, these parameters lost predictive power in sepsis, where tissue exposure was primarily modulated by logD (p < 0.05). Subsequently, the ability of these predictors to describe tissue distribution was evaluated within PBPK models applied to septic patients, demonstrating that interstitial exposure becomes predominantly governed by host-related pathophysiological alterations, particularly functional reductions in endothelial permeability and microvascular heterogeneity. PBPK models were then integrated with pharmacodynamic models, demonstrating that reduced tissue exposure does not necessarily imply pharmacodynamic failure. For linezolid (a lipophilic antimicrobial) and cefpirome (a hydrophilic antimicrobial), the analysis was conducted using PBPK/PD models. For linezolid, the predicted median plasma fAUC0–24h was approximately 87 mg·h/L, indicating that the classical pharmacodynamic target (fAUC0–24h/MIC > 80) would not be achieved for MIC values above 1 mg/L when systemic exposure alone is considered, despite the well-documented similarity between free plasma and interstitial concentrations. However, when bacterial killing dynamics were explicitly incorporated, the standard dose of 600 mg was shown to be effective against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) strains with MIC values ranging from 2 to 8 mg/L. For cefpirome, the models confirmed reduced interstitial penetration under septic conditions but indicated that empirical dose doubling resulted in only marginal gains in tissue exposure, whereas standard dosing regimens maintained exposure compatible with antibacterial activity for MICs within the susceptible range (< 2 mg/L). When exposure was evaluated against Staphylococcus aureus strains with MICs ranging from 1 to 8 mg/L, the lowest dose evaluated (500 mg) achieved the desired pharmacodynamic effect, demonstrating that reduced tissue penetration did not translate into therapeutic failure and that dose adjustment was not required. In a subsequent stage, PBPK/PD models were developed for vancomycin and meropenem by integrating PBPK-predicted interstitial exposure with the temporal dynamics of bacterial killing. For both hydrophilic antimicrobials, the results indicated that commonly used empirical dosing regimens were sufficient to sustain interstitial exposure capable of producing an adequate antibacterial response against susceptible pathogens, even when interstitial concentrations remained lower than plasma concentrations. For vancomycin, sustained bacterial reduction was observed in target tissues against MRSA strains with MIC ≤ 2 µg/mL, despite interstitial exposures remaining below classical plasma-based targets (fAUC0–24h/MIC ≥ 400). For meropenem, simulated interstitial concentrations typically remained below 100 mg/L in septic shock and below 50 mg/L in sepsis, yet still produced pharmacodynamic efficacy against pathogens with MICs up to 128 mg/L in the PBPK/PD model, contradicting a strict interpretation of the plasma %fT>MIC index. Overall, this thesis challenges conventional dosing paradigms in sepsis by demonstrating that mechanistic PBPK/PD integration is essential for correctly interpreting antimicrobial efficacy under these conditions. These findings reinforce the need for approaches that simultaneously consider the drug, the pathogen, and the host to enable rational optimization of antimicrobial therapy in septic patients