Interações de líquidos iônicos baseados no cátion imidazol em modelo de membrana fosfolipídica POPC obtidas por simulações de dinâmica molecular

Abstract

Líquidos iônicos são utilizados em diversas aplicações tecnológicas e científicas há mais de um século e são caracterizados pela combinação de um cátion e um ânion que se apresentam majoritariamente na forma líquida à temperatura ambiente. Apresentam diversas propriedades físicas e químicas modificáveis como ponto de fusão, volatilidade, estabilidade térmica e química que são de interesse tecnológico para diversas áreas de aplicação. Esses compostos são divididos em três gerações com aplicações distintas em que as duas primeiras se concentram em áreas industriais, diferindo em aprimoramento estrutural e especificidade de aplicação entre as gerações, e a terceira tem seu principal foco de interesse em áreas biológicas, médicas e farmacológicas. Para uma utilização segura dos líquidos iônicos em meio biológico, principalmente os com cátions derivados do anel imidazol, o seu comportamento frente a seres vivos precisa ser compreendido principalmente sua interação em meio celular relativo a sua toxicidade. A interação específica entre líquidos iônicos e membranas celulares é alvo de diversos estudos, porém os mecanismos envolvidos nesse fenômeno ainda carecem de maior compreensão, principalmente em nível atômico e molecular. Para elucidar essa etapa determinante na interação desses compostos com membranas celulares, técnicas teóricas computacionais vêm sendo utilizadas e se mostram grandes aliadas pela sua capacidade de observação de fenômenos na escala atômica. O trabalho investiga diferentes líquidos iônicos baseados no cátion imidazól e sua interação com um modelo de membrana abundante em células de mamíferos com objetivo de avaliar mudanças estruturais ocasionadas na membrana pela presença de líquidos iônicos em meio biológico. Ainda buscou-se avaliar como mudanças estruturais nos modelos de cátions afetam a magnitude dos efeitos promovidos na bicamada. Seis modelos diferentes de cátions, 4MI, 8MI, 12MI, 16MI, HBI e HOI, foram estudados em um meio aquoso contendo uma bicamada fosfolipídica do tipo POPC através da dinâmica molecular clássica. Utilizou-se o software GROMACS com o campo de força AMBER gaff para investigar a inserção do líquido iônico na membrana e os efeitos estruturais promovidos na mesma pela inserção dos cátions. Os resultados revelaram uma dependência estrutural de tamanho de cadeia lateral presente no cátion para sua inserção efetiva na membrana onde com exceção dos cátions 4MI todo os demais são inseridos de maneira efetiva e estável na bicamada. Ainda, foram exploradas as interações cátion-cátion presentes nos sistemas, promovendo a formação de aglomerados capazes de reduzir o efeito hidrofóbico sobre os cátions e dificultar o fenômeno de inserção na membrana. Cátions dialquilados podem apresentar dupla inserção a depender do tamanho suficiente do segundo substituinte, onde o substituinte de HBI com quatro carbonos não é capaz de se inserir junto com o substituinte principal permanecendo na região superficial da membrana, promovendo desestabilização das interações polares na região, enquanto o cátion HOI com segundo substituinte de oito carbonos é capaz de inserir-se duplamente promovendo uma inserção estável. Nenhum modelo de cátion não promoveu perturbações significativas nos parâmetros estruturais da membrana, e não foi observada uma relação direta e linear entre estrutura do cátion e perturbação da bicamada, além de não haver relação linear entre o número de cátions inseridos e a magnitude da perturbação promovida.

Ionic liquids have been used in various technological and scientific applications for over a century and are characterized by the combination of a cation and an anion that are mostly in liquid form at room temperature and have several modifiable physical and chemical properties such as melting point, volatility, thermal and chemical stability that are of technological interest for various application areas. These compounds are divided into 3 generations with distinct applications, where the first two are concentrated in industrial areas and the third has its main focus of interest in biological, medical and pharmacological areas. For the safe use of ionic liquids in biological media, especially those with cations derived from the imidazole ring, their behavior towards living beings needs to be fully understood, especially their interaction with the cells of living beings regarding their toxicity. The specific interaction between ionic liquids and cell membranes is the subject of several studies, but the mechanisms involved in this phenomenon still lack greater understanding, especially at the atomic and molecular level. To elucidate this decisive step in the interaction of these compounds with cell membranes, the theoretical computational technique has been used and has proven to be a great ally in this field of research due to its ability to observe phenomena at the atomic scale.The work developed is based on the investigation of different ionic liquids based on the imidazole cation and their interaction with a membrane model abundant in mammalian cells with the aim of evaluating structural changes caused in the membrane by the presence of ILs in biological media, in addition to evaluating how structural changes in the cation models affect the magnitude of the effects promoted in the bilayer. Six different cation models, namely: 4MI, 8MI, 12MI, 16MI, HBI and HOI, were studied in an aqueous medium containing a POPC-type phospholipid bilayer through classical molecular dynamics using the GROMACS software with the AMBER gaff force field to obtain results regarding their insertion in the membrane and the structural effects promoted in it by the insertion of the cations. The studies revealed a structural dependence on the size of the side chain present in the cation for its effective insertion into the membrane, where with the exception of the 4MI cation, all the others are inserted effectively and stably into the bilayer. Another point explored was the cation-cation interactions present in the systems, promoting the formation of clusters capable of reducing the hydrophobic effect on the cations and hindering the insertion phenomenon into the membrane. Dialkylated cations can present double insertion depending on the sufficient size of the second substituent, where the HBI substituent with 4 carbons is not able to insert together with the main substituent, remaining in the superficial region of the membrane, promoting destabilization of the polar interactions in the region, while the HOI cation with a second substituent of 8 carbons is able to insert itself twice, promoting a stable insertion. All cation models did not promote significant disturbances in the structural parameters of the membrane, and a direct and linear relationship was not observed between the cation structure vs. bilayer disturbance, in addition to there being no linear relationship between the number of cations inserted vs. magnitude of the disturbance promoted.