Mecanismos neurais na dor central e fibromialgia : efeitos da estimulação transcraniana de corrente contínua cerebelar na excitabilidade cortical e na percepção da dor

Abstract

Introdução: A dor crônica afeta cerca de 40% dos adultos e impõe ônus relevante, motivando políticas que reconhecem a fibromialgia (FM) como deficiência. Dores nociplásticas e neuropáticas de difícil controle compartilham sensibilização central e falhas na modulação descendente, o que impulsiona o interesse pela neuromodulação não invasiva. Nesse contexto, a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) vem sendo aplicada sobre o córtex motor primário (M1) e, mais recentemente, sobre o cerebelo (ETCC cerebelar, do inglês, ctDCS), dada sua influência em redes motoras e nociceptivas. Em paralelo, a estimulação magnética transcraniana (EMT) permite avaliar a excitabilidade cortical. Esta tese foi estruturada de forma lógica e progressiva, iniciando por revisões sistemáticas, avançando para a construção fisiopatológica e culminando em ensaio clínico randomizado (ECR). Objetivo geral, métodos e principais resultados: O objetivo foi aprofundar a compreensão dos mecanismos neurais da dor central após AVC (do inglês,CPSP), sintetizar as evidências sobre o envolvimento do cerebelo (CB) no processamento da dor e avaliar os efeitos da ctDCS, isolada ou combinada à estimulação de M1, sobre desfechos clínicos, neurofisiológicos e biológicos. Para responder a esse objetivo, foram conduzidos três estudos. Estudo 1 (revisão sistemática) investigou alterações da excitabilidade cortical avaliadas por EMT em CPSP. Quatro estudos relataram medidas quantitativas, com predominância de comparações do limiar motor (do inglês, MT) entre hemisfério afetado e não afetado, além de dados sobre período silente cortical (do inglês, CSP), inibição intracortical de intervalo curto (do inglês, SICI) e facilitação intracortical (do inglês, ICF). Apesar de limitações metodológicas e ausência de controles em parte das amostras, os achados contribuem para elucidar a fisiopatologia da CPSP e orientar biomarcadores de neuroplasticidade. Estudo 2 (revisão sistemática) sintetizou as evidências sobre o envolvimento do CB no processamento da dor e avaliou o potencial da ctDCS como intervenção terapêutica. Foram identificados cinco ECRs com ctDCS. Apesar de falhas de randomização/cegamento e dados incompletos, os resultados foram consistentes: ctDCS anódica elevou limiares de dor e potencializou inibição endógena, enquanto a catódica os reduziu; registros de eletroencefalograma (EEG) corroboraram modulação cortical relacionada à nocicepção. A escassez de ECRs e a heterogeneidade impedem generalizações e indicam necessidade de protocolos padronizados. Estudo 3 (ECR duplo-cego, controlado por sham): 92 mulheres com FM receberam sessão única de a-ETCC ou s-ETCC em M1, CB ou M1+CB. Desfechos primários: intensidade da dor, avaliada pela Escala Numérica de Dor (NPS), e excitabilidade corticoespinal (MEP). A a-ETCC reduziu NPS (Wald χ²=7,02; gl=1; p<0,01; d=0,55; IC95% 0,08–0,92) e aumentou MEP (Wald χ²=8,37; gl=1; p<0,01; d=0,48; IC95% 0,07–0,89), efeitos atribuídos à estimulação de M1; houve redução no Inventário Breve de Dor (BPI) e diminuição do CSP de forma dependente do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). A combinação M1+CB não foi sinérgica em nenhum desfecho; tendências sugeriram menor excitabilidade quando o alvo cerebelar foi incluído, compatível com influência inibitória CB–tálamo–cortical sobre M1. Conclusão: A tese integra evidência sistemática, base fisiopatológica e teste experimental, mostrando maior resposta a protocolos focados em M1 e papel modulador promissor do CB em regimes repetidos.

Introduction: Chronic pain affects about 40% of adults and imposes a substantial burden, motivating policies that recognize fibromyalgia (FM) as a disabling condition. Hard-to-control nociplastic and neuropathic pain share central sensitization and failures in descending modulation, which drives interest in non-invasive neuromodulation. In this context, transcranial direct current stimulation (tDCS) has been applied over the primary motor cortex (M1) and, more recently, over the cerebellum (cerebellar tDCS, ctDCS), given its influence on motor and nociceptive networks. In parallel, transcranial magnetic stimulation (TMS) allows the assessment of cortical excitability. This thesis was structured in a logical and progressive way, starting with systematic reviews, advancing to the development of a pathophysiological framework, and culminating in a randomized clinical trial (RCT). General objective, methods and main results: The objective was to deepen the understanding of the neural mechanisms of central post-stroke pain (CPSP), synthesize the evidence on the involvement of the cerebellum (CB) in pain processing, and evaluate the effects of ctDCS, alone or combined with M1 stimulation, on clinical, neurophysiological and biological outcomes. To address this objective, three studies were conducted. Study 1 (systematic review) investigated changes in cortical excitability assessed by TMS in CPSP. Four studies reported quantitative measures, mainly comparing motor threshold (MT) between the affected and unaffected hemispheres, as well as data on cortical silent period (CSP), short-interval intracortical inhibition (SICI) and intracortical facilitation (ICF). Despite methodological limitations and the absence of control groups in part of the samples, the findings help elucidate CPSP pathophysiology and guide biomarkers of neuroplasticity. Study 2 (systematic review) synthesized the evidence on cerebellar involvement in pain processing and evaluated the therapeutic potential of ctDCS. Five RCTs with ctDCS were identified. Despite flaws in randomization/blinding and incomplete data, the results were consistent: anodal ctDCS increased pain thresholds and potentiated endogenous inhibition, whereas cathodal ctDCS reduced them; electroencephalography (EEG) recordings corroborated cortical modulation related to nociception. The scarcity and heterogeneity of RCTs preclude firm generalizations and indicate the need for standardized protocols. Study 3 (double-blind, sham-controlled RCT): 92 women with FM received a single session of anodal or sham tDCS over M1, CB or M1+CB. Primary outcomes were pain intensity, assessed by the Numerical Pain Scale (NPS), and corticospinal excitability (MEP). Anodal tDCS reduced NPS (Wald χ²=7.02; df=1; p<0.01; d=0.55; 95%CI 0.08–0.92) and increased MEP (Wald χ²=8.37; df=1; p<0.01; d=0.48; 95%CI 0.07–0.89), effects attributable to M1 stimulation; there was a reduction in Brief Pain Inventory (BPI) scores and a decrease in CSP in a brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-dependent manner. The M1+CB combination was not synergistic for any outcome; trends suggested lower excitability when the cerebellar target was included, consistent with an inhibitory cerebello–thalamo–cortical influence on M1. Conclusion: This thesis integrates systematic evidence, a pathophysiological framework and experimental testing, demonstrating stronger responses to M1-focused protocols and a promising modulatory role of the CB in repeated-session regimens for chronic pain.