Caracterização de variantes genéticas associadas às toxicidades relacionadas à PEG-Asparaginase na população pediátrica brasileira

Abstract

Introdução: A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é o câncer infantil mais prevalente. A quimioterapia moderna melhorou significativamente os resultados, atingindo taxas de EFS de 80% e OS de quase 90% em países de alta renda. Em países de baixa e média renda, permanece abaixo de 70%, e essa diferença se deve a vários fatores. A variabilidade genética desempenha um papel nessas disparidades de resposta a medicamentos, apresentando variantes de nucleotídeo único (SNVs). A pesquisa farmacogenética visa identificar essas variantes no início do tratamento para prever respostas específicas a medicamentos de forma eficaz. A PEG-Asparaginase (PEG-ASNase) é um medicamento crítico no tratamento de LLA. No entanto, reações de hipersensibilidade e inativações silenciosas associadas à ASNase são grandes desafios para os pacientes. A detecção de variantes que reconheçam, com antecedência, pacientes que possam vir a desenvolver hipersensibilidade, como alergia clínica ou pancreatite à ASNase, ajudaria a otimizar o tratamento. As variantes em genes tais como NFATC2, GRIA1, CNT03, MYBBP1A, ARGHAP28, ULK, e RGS6 influenciam a eficácia do tratamento e a ocorrência de reações adversas. Objetivos: Investigar a influência das variantes nos genes NFATC2, GRIA1, CNT03, MYBBP1A, ARGHAP28, ULK e RGS6 na predisposição à alergia e pancreatite induzidas pela PEG-ASNase, além de avaliar a frequência de hipersensibilidade, pancreatite e inativação silenciosa do medicamento, correlacionando-as a essas variantes. Métodos: Realizamos um estudo multicêntrico prospectivo em pacientes pediátricos diagnosticados com com LLA que receberam PEG-ASNase. O DNA foi obtido a partir de amostras de saliva. A genotipagem foi realizada através de sondas TaqMan para 8 alelos de interesse, sendo 6 que são frequentemente relacionados à hipersensibilidade em outras populações, incluindo GRIA1 (rs4958351), NFACT2 (rs6021191), CNOT3 (rs73062673), GR1A1 (rs6890057), ARGHAP28 (rs9958628) e MYBBP1A (rs3809849); e 3 relacionados à pancreatite RGS6 (rs17179470), ULK2 (rs281366) e MYBBP1A (rs3809849). Resultados: Um total de 441 pacientes foram incluídos, com 9,7% apresentando reações alérgicas clínicas, 3,4% apresentando pancreatite e 10,1% com inativação silenciosa (atividade da ASNase < 0,1 UI/mL). Pacientes que apresentaram reação alérgica apresentaram associação com inativação silenciosa (p < 0,05). Para todos os genes, a população encontra-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg. As variantes de cada gene não apresentaram associação com reação alérgica ou pancreatite (p > 0,05). A variante rs6021191 no gene NFATC2 apresentou correlação com a cor da pele (p = 0,017). Indivíduos portadores do alelo de risco T (genótipos AT ou TT) apresentaram maior frequência de autodeclaração de cor branca. Conclusões: Não foram observadas associações estatisticamente significativas entre as variantes selecionadas e hipersensibilidade ou pancreatite relacionada à PEG-ASNase nesta coorte. No entanto, os achados contribuem para a caracterização de perfis genéticos na população pediátrica brasileira e embasam futuras abordagens farmacogenômicas.

Introduction: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most prevalent childhood cancer. Modern chemotherapy has significantly improved outcomes, achieving EFS rates of 80% and OS of nearly 90% in high-income countries. In low- and middle-income countries, it remains below 70%, and this difference is due to several factors. Genetic variability plays a role in these disparities in drug response, presenting single nucleotide variants (SNVs). Pharmacogenetic research aims to identify these variants early in treatment to effectively predict specific drug responses. PEG-Asparaginase (PEG-ASNase) is a critical drug in the treatment of ALL. However, hypersensitivity reactions and silent inactivations associated with ASNase are major challenges for patients. Detecting variants that recognize, in advance, patients who may develop hypersensitivity, such as clinical allergy or pancreatitis to ASNase, would help optimize treatment. Variants in genes such as NFATC2, GRIA1, CNT03, MYBBP1A, ARGHAP28, ULK, and RGS6 influence treatment efficacy and the occurrence of adverse reactions. Aims: To investigate the influence of variants in the genes NFATC2, GRIA1, CNT03, MYBBP1A, ARGHAP28, ULK, and RGS6 on the predisposition to allergy and pancreatitis induced by PEG-ASNase, in addition to evaluating the frequency of hypersensitivity, pancreatitis, and silent inactivation of the drug, correlating them with these variants. Methods: We performed a prospective multicenter study in pediatric patients diagnosed with ALL who received PEG-ASNase. DNA was obtained from saliva samples. Genotyping was performed using TaqMan probes for 8 alleles of interest, 6 of which are frequently associated with hypersensitivity in other populations, including GRIA1 (rs4958351), NFACT2 (rs6021191), CNOT3 (rs73062673), GR1A1 (rs6890057), ARGHAP28 (rs9958628), and MYBBP1A (rs3809849); and 3 related to pancreatitis RGS6 (rs17179470), ULK2 (rs281366), and MYBBP1A (rs3809849). Results: A total of 441 patients were included with 9.7% presenting clinical allergic reactions, 3.4% presenting pancreatitis and 10.1% with silent inactivation (ASNase activity <0.1 IU/mL). Patients who presented an allergic reaction showed an association with silent inactivation (p<0.05). For all genes, the population is in Hardy-Weinberg equilibrium. The variants of each gene showed no association for either allergic reaction or pancreatitis (p>0.05). The rs6021191 variant in NFATC2 showed a correlation with skin color (p=0.017). Individuals carrying the T risk allele (AT or TT genotypes) presented a higher frequency of self-declaration as white. Conclusion: No statistically significant associations were observed between the selected variants and PEG-ASNase-related hypersensitivity or pancreatitis in this cohort. However, findings contribute to characterizing genetic profiles in the Brazilian pediatric population and support future pharmacogenomic approaches.