Exploring the impact of interventions for obesity and diabetes on the risk of cancer : focus on metformin and lorcaserin

Abstract

The proportion of deaths attributable to cancer is rising, and malignant neoplasms have become the leading cause of death in high-income countries. Obesity and diabetes are now recognized as risk factors for several types of malignancies, particularly endometrial, colorectal, and postmenopausal breast cancers. Mechanisms implicated include disturbances in lipid hormone secretion, sex steroids biosynthesis, hyperinsulinemia, and chronic inflammation. Conversely, intentional weight loss is associated with mitigation of risk for obesity-related cancers, a phenomenon observed specially with bariatric surgery. The impact of most medications for obesity and diabetes on the incidence of cancer is not well defined, and ranges from a possible protective effect from metformin (reported in observational studies) to a detrimental effect of lorcaserin observed in the follow-up of a large randomized trial. This thesis consists of two systematic reviews and meta-analyses with trial sequential analysis focusing on these drugs. In the case of lorcaserin, a nominally higher risk of cancer was found, albeit without statistical significance, but considerable enough to justify its withdrawal from the market (relative risk (RR): 1.08; 95% confidence interval (95% CI): 0.96-1.23). Contrasting with observational data, metformin had no effect on cancer incidence in the pooled analysis of randomized studies (RR: 1.06; 95% CI: 0.85-1.32). These findings highlight the need for high-quality data from clinical trials with large samples and long follow-up periods to better identify beneficial and deleterious agents concerning the cancer risk associated with obesity and diabetes.

A proporção de óbitos atribuíveis ao câncer está em ascensão, e as neoplasias malignas se tornaram a principal causa de morte em países de alta renda. A obesidade e o diabetes são agora reconhecidos como fatores de risco para diversos tipos de neoplasias malignas, principalmente câncer de endométrio, câncer colorretal e câncer de mama pós-menopausa. Os mecanismos envolvidos incluem alterações na secreção de hormônios pelo tecido adiposo e na biossíntese de esteroides sexuais, hiperinsulinemia e inflamação crônica. Por outro lado, a perda de peso intencional se associa a redução do risco para neoplasias associadas à obesidade, um fenômeno observado particularmente com a cirurgia bariátrica. O impacto da maioria das medicações para obesidade e diabetes na incidência de câncer ainda não é bem definido, e varia de um possível efeito protetor com a metformina (relatado em estudos observacionais) a um efeito deletério da lorcaserina, observado no seguimento de um grande ensaio clínico randomizado. Esta tese consiste em duas revisões sistemáticas e meta-análises com análise sequencial de ensaios (trial sequential analysis). No caso da lorcaserina, um risco nominalmente aumentado de câncer foi encontrado, embora sem significância estatística, mas suficiente para justificar a suspensão da sua comercialização (risco relativo (RR): 1.08; intervalo de confiança de 95% (IC 95%): 0.96-1.23). Em contraste com os dados observacionais, a metformina não mostrou efeito sobre a incidência de câncer na análise conjunta dos ensaios clínicos randomizados (RR: 1.06; IC 95%: 0.85-1.32). Estes achados reforçam a necessidade de dados de alta qualidade oriundos de ensaios clínicos com grandes amostras e longos períodos de seguimento para melhor identificar agentes benéficos e deletérios no que concerne o risco de câncer associado à obesidade e ao diabetes.