Expressão de PD-L1 no carcinoma de ovário e análise de sobrevida

Abstract

Introdução: O carcinoma de ovário constitui uma doença de diagnóstico tardio e alta mortalidade, apresentando usualmente resposta parcial e/ou temporária aos tratamentos existentes, especialmente em estádios avançados. Além do tratamento padrão com cirurgia citorredutora e quimioterapia citotóxica, muitas drogas novas têm surgido e se mostrado promissoras, como as imunoterapias. É notória a grande atenção ao microambiente tumoral e sua interface imunológica, sendo de fundamental importância compreender melhor esses aspectos para decifrar a fisiopatogênese tumoral e buscar novas terapêuticas. A sinalização das proteínas PD-1 (programmed cell death-1) e PD-L1 (programmed cell death ligand-1) expressas em células imune e tumorais possui um importante papel na capacidade das células tumorais escaparem do sistema imune, demonstrada em vários tipos de tumores malignos, incluindo o carcinoma ovariano. No entanto, as implicações prognósticas da expressão de PD-L1 no carcinoma ovariano permanecem indefinidas, com resultados conflitantes nos estudos. Objetivos e Métodos: Neste estudo, avaliamos a expressão imunohistoquímica de PD-L1 em tissue microarrays de espécimes de carcinoma de ovário para avaliar sua marcação em células tumorais e células inflamatórias por meio do Combined Positive Score (CPS) e determinar seu efeito na sobrevida global, sobrevida livre de progressão e relação com as características clínicas e variáveis prognósticas em uma coorte retrospectiva do sul do Brasil. Resultados: Das 75 pacientes, 21 (28%) apresentaram PD-L1 positivo (CPS ³ 1) e 54 (72%) negativo. Não houve diferença significativa entre os grupos da coorte em relação às características clínicopatológicas. O período de seguimento variou de zero a 185 meses, com melhor sobrevida global no grupo PD-L1 positivo, mediana de 66 meses [IQR 50-87] vs 36,5 meses [IQR 15-67] (teste de Mann- Whitney, p 0,014). Também para sobrevida livre de progressão, a expressão de PD-L1 apresentou resultados significativamente melhores com mediana de 38 meses [IQR 15-82,5] vs 20,5 meses [IQR 8-61,5] (p 0,048). Não houve diferença estatística entre as curvas de Kaplan-Meier. Na regressão multivariada de Cox, a expressão de PD-L1 mostrou-se como fator protetor independente para óbito (HR ajustado 0,48, CI 95% 0,24-0,99, p 0,047), mas não para recidiva. Além disso, análises preliminares exploratórias de subgrupos encontraram associação entre CPS ³ 5 e subtipo histológico de células claras. Conclusões: Houve associação significativa entre a expressão de PD-L1 e melhor sobrevida livre de progressão e sobrevida global em carcinoma de ovário. A positividade para PD-L1 medida por meio do CPS foi um fator protetor independente para risco de óbito em nossa amostra.

Background: Epithelial ovarian cancer (EOC) is a disease with late diagnosis and high mortality, usually presenting partial and/or temporary response to the existing treatments, especially in advanced stages, and with poor prognosis in general. In addition to the standard treatment with cytoreductive surgery and cytotoxic chemotherapy, many new drugs have emerged and have proven promising, such as immune therapies. Special attention has been given to the tumor microenvironment and its immunological interface, being of fundamental importance to better understand these aspects to decipher the tumor pathogenesis and seek new therapies. The signaling of PD-1 and PD-L1 proteins expressed in immune and tumor cells has demonstrated an important role in the ability of tumor cells to escape the immune system, verified in several types of malignant tumors, including EOC. Nevertheless, the precise prognostic implications of PD-L1 expression in EOC remain indefinable, with conflicting results in the studies. Aims and Methods: In this study, we performed PD-L1 immunostaining of tissue microarrays from EOC to evaluate its expression in tumor cells and inflammatory cells through Combined Positive Score (CPS) and determine its effect on the overall survival (OS) rate, progression free survival (PFS) and relation with the clinical features and prognostic variables in a retrospective cohort in Brazil southern. Results: Of the 75 patients, 21 (28%) had PD-L1 positive (CPS ³ 1) and 54 (72%) negative. There was no significant difference between the cohort groups in terms of the clinicopathological characteristics. The follow-up period ranged from zero to 185 months, with better OS in the PD-L1 positive, median of 66 months [IQR 50-87], while 36.5 months [IQR 15-67] in the other group (Mann-Whitney test, p=0.014). Also for PFS, PD-L1 expression showed significant better results with median of 38 months [IQR 15-82.5], against 20.5 months [IQR 8-61.5] (Mann-Whitney test, p=0.048). There was no statistical difference between the Kaplan-Meier curves. In the multivariate Cox regression, PD-L1 expression showed as an independent protective factor for death (adjusted HR 0.48, 95% CI 0.24-0.99, p=0.047), but not for recurrence. In addition, preliminary exploratory subgroup analyses found an association between CPS ³ 5 and clear cell histological subtype. Conclusions: We found a significative association between PD-L1 expression and better progression-free survival and overall survival in EOC in a sample from Brazil southern. Positivity for PD-L1 measured through the CPS was an independent protective factor for the risk of death.