Investigação do papel do RNA circular circSTAG1 como potencial biomarcador de tratamento e de resistência à Depressão Maior em ratos submetidos ao Estresse Crônico Moderado e Imprevisível

Abstract

Os RNAs circulares (circRNAs), uma nova classe de RNAs não codificadores caracterizados por suas estruturas de loop fechado, têm atraído cada vez mais atenção por sua função em vários processos biológicos, incluindo desenvolvimento, homeostase e progressão de doenças, como o Transtorno Depressivo Maior (TDM). Essas moléculas são expressas de forma ubíqua em organismos eucarióticos e apresentam regulação específica em tecidos, tipos de célula e estágios de desenvolvimento. Suas funções são diversas, variando da captura de microRNAs à ligação a DNA e proteínas, regulando assim diversos processos celulares. O estresse crônico é um fator de risco conhecido para o desenvolvimento de TDM, afetando circuitos neurais e processos bioquímicos. A resiliência ao estresse, onde indivíduos não desenvolvem o transtorno apesar da exposição ao estresse, é um fenótipo pouco explorado no contexto dos circRNAs. De forma similar, faltam estudos sobre o comportamento dessas moléculas em animais estressados tratados com antidepressivos. Nesse sentido, usamos o modelo de Estresse Crônico Moderado Imprevisível (ECMI) em ratos Wistar para investigar três variantes circSTAG1 e o transcrito linear STAG1 no hipocampo de animais suscetíveis e resilientes ao desenvolvimento de comportamento tipo-depressão, avaliando também o impacto da cetamina em animais resistentes ao tratamento farmacológico para depressão. Os resultados preliminares sugerem que a circSTAG1 é regulada de forma distinta em animais suscetíveis e resilientes, possivelmente contribuindo para os mecanismos de resiliência à depressão. Além disso, animais saudáveis tratados com cetamina apresentam níveis de expressão de circSTAG1 similares aos animais submetidos ao estresse, indicando uma possível relação entre essas moléculas e os efeitos deletérios da cetamina no seu uso como droga de abuso. Ao integrar revisões abrangentes com análises experimentais focadas, esta dissertação sugere um papel complexo dos circRNAs na origem e no tratamento do TDM, propondo novos caminhos para a compreensão e a utilização dessas moléculas em ambientes clínicos.

Circular RNAs (circRNAs), a new class of non-coding RNAs characterized by their closed-loop structures, have garnered increasing attention for their roles in various biological processes, including development, homeostasis, and disease progression, such as Major Depressive Disorder (MDD). These molecules are ubiquitously expressed in eukaryotic organisms and exhibit specific regulation in tissues, cell types, and developmental stages. Their functions are diverse, ranging from microRNA capture to binding to DNA and proteins, thereby regulating various cellular processes. Chronic stress is a known risk factor for the development of MDD, affecting neural circuits and biochemical processes. Stress resilience, where individuals do not develop the disorder despite exposure to stress, is a phenotype that is underexplored in the context of circRNAs. Similarly, there is a lack of studies on the behavior of these molecules in stressed animals treated with antidepressants. In this context, we used the Unpredictable Chronic Mild Stress (UCMS) model in Wistar rats to investigate three circSTAG1 variants and the linear transcript STAG1 in the hippocampus of animals susceptible and resilient to the development of depression-like behavior, also evaluating the impact of ketamine in animals resistant to pharmacological treatment for depression. Preliminary results suggest that circSTAG1 is differentially regulated in susceptible and resilient animals, possibly contributing to the mechanisms of resilience to depression. Furthermore, healthy animals treated with ketamine exhibit circSTAG1 expression levels similar to stressed animals, indicating a possible relationship between these molecules and the deleterious effects of ketamine in its use as an abuse drug. By integrating comprehensive reviews with focused experimental analyses, this dissertation suggests a complex role for circRNAs in the origin and treatment of MDD, proposing new pathways for understanding and utilizing these molecules in clinical settings.