Sistema adenosinérgico em diferentes paradigmas comportamentais

Abstract

A memória pode ser definida como o armazenamento e a evocação de uma informação aprendida. Existem diferentes tipos de memória que são por sua vez armazenadas em diferentes regiões cerebrais. É possível acessar estas memórias em animais utilizando diferentes paradigmas comportamentais. O processamento da memória requer a ativação de diversos sistemas para que a informação adquirida seja consolidada. Além disso, os estudos sobre aprendizagem e memória objetivam estabelecer ligações entre o comportamento animal, os circuitos envolvidos, os mecanismos fisiológicos ativados e os processos moleculares que suportam estes mecanismos, bem como as regiões cerebrais recrutadas no processamento da memória. O córtex cingulado posterior (CCP) ocupa uma posição estratégica no circuito de Papez do processamento da emoção e medeia sinais entre a formação hipocampal e o neocórtex associativo. Estudos prévios demonstraram que a consolidação da memória no CCP, na tarefa de esquiva inibitória, é sensível ao sistema adenosinérgico. De fato, a adenosina é um potente neuromodulador que exerce suas ações através de receptores específicos com ações excitatórias (A2A e A28) ou inibitórias (A1 e A3). Diversos estudos têm demonstrado o papel da adenosina em diferentes situações fisiológicas, tais como memória. No entanto, estes estudos são limitados a algumas tarefas comportamentais e regiões cerebrais. No capítulo 1, estudamos o efeito de agonistas e antagonistas de ambos receptores A1 e A2A, infundidos no CCP, na evocação da memória de longa duração na tarefa de esquiva inibitória. Nossos resultados demonstraram que a ativação dos receptores A1 e A2A, antes da evocação, tem efeito amnésico. Além disso, ambos agiram nos seus respectivos receptores, possivelmente recrutando vias de sinalização diferentes, demonstrando que as vias bioquímicas corticais envolvidas na consolidação e na evocação da memória não são idênticas. No capítulo 2, verificamos que o antagonista de receptores A1, DPCPX, prejudicou a habituação ao novo ambiente, sendo este efeito oposto ao encontrado na esquiva inibitória, onde o DPCPX melhorou a consolidação da memória. Isto sugere que memórias associativas e não associativas recrutam mecanismos diferentes para sua formação. No capítulo 3, investigamos de que forma a cafeína, antagonista adenosinérgico não-seletivo, agiria na evocação da memória nas tarefas de esquiva inibitória e labirinto aquático de Morris. Muitos dos efeitos da cafeína devem-se principalmente ao fato dela, ao agir nos receptores A2A, modular a função motora do sistema dopaminérgico. Sendo assim, escolhemos o haloperidol, antipsicótico típico que age como antagonista dos receptores D2, para estudar os efeitos da interação entre receptores adenosinérgicos e dopaminérgicos. Além disso, a utilização deste neuroléptico deve-se também ao fato do haloperidol possuir efeitos sedativos e prejuízos cognitivos. A cafeína foi capaz de reverter o efeito amnésico induzido pelo haloperidol, na evocação da memória para a tarefa de esquiva inibitória. Quanto à atividade locomotora, medida no campo aberto, a cafeína reverteu o efeito sedativo do haloperidol, sendo que esta reversão não ocorreu, quando a tarefa utilizada foi o labirinto aquático de Morris que mede memória espacial. Além disso, a cafeína, na dose de 1 mg/Kg, interferiu nos níveis de ansiedade medida no labirinto em cruz elevado, sendo que este efeito ansiolítico foi revertido pela co-administração do haloperidol. Os resultados desta tese, em conjunto, sugerem que a funcionalidade do sistema adenosinérgico, em nível de sistema nervoso central, é necessária para que os processos de consolidação e evocação da memória sejam realizados em diferentes paradigmas comportamentais.

Memory can be defined as the storage and retrieval of an acquired learning. Consolidation of an acquired learning is a dynamic process and requires the activation of several signaling systems. There are different types of memory, which are stored in distinct cerebral regions, being possible to access them, in animal models, utilizing different behavioral paradigms. Studies about learning and memory point out to established links between animal behavioral, circuits involved, physiological mechanisms and molecular process which supported these mechanisms, as well the cerebral regions recruited in the memory processing. The posterior cingulate cortex (PCC) is strategically located in the Papez circuit of emotion processing. The PCC mediates signals between hippocampal formation and associative neocortex. Previous studies demonstrated that inhibitory avoidance memory consolidation in the PCC is sensible to adenosinergic system. ln fact, adenosine is a neuromodulator which exerts its actions through specifics receptors with excitatory (A2A e A26) and inhibitory (A1 e A3) actions. Several studies have demonstrated the role of adenosine in memory processes. However, these studies are limited to few behavioral tasks and cerebral regions. ln first chapter of this thesis, we verified that adenosine A1 antagonist, DPCPX, impaired habituation to a novel environment, being this effect opposite to the effect of DPCPX in inhibitory avoidance. This suggests that associative and nonassociative memories recruit different mechanisms during its formation. The biochemical pathways involved in memory retrieval are not identical to memory consolidation. ln chapter two, we studied the effects of adenosine receptors agonists and antagonists administered intra-PCC, in the inhibitory avoidance long-term memory expression. Our results demonstrate that activation of adenosine A1 and A2A receptors, before a memory retention test session, has amnesic effects. Besides, both agonists activated its receptors, possibly by different signaling pathways. ln chapter three, we investigated whether caffeine, a nonspecific antagonist of adenosine receptors, had any effect in inhibitory avoidance and Morris Water maze memory retrieval. Most of caffeine effects on motor function are due to its capacity to modulate the dopaminergic system. Then, we choose the antipsychotic haloperidol, which acts as an antagonist of dopamine D2 receptors, to study adenosine and dopamine receptors interactions, since haloperidol presents sedative effects and impaired cognitive function. Caffeine was able to blockade the effect of haloperidol in inhibitory avoidance task and locomotion. On the other hand, haloperidol abolished the caffeine effect to increase the anxiety behavior in the plus maze. ln the Morris water maze, a task that measures spatial memory, we did not observe caffeine/haloperidol interactions. The results of this thesis suggest that the functionality of adenosinergic system in central nervous system is necessary for the processing of information during consolidation and retrieval memory of different behavioral paradigms.