Os efeitos do tratamento com butirato e da terapia com células tronco mesenquimais em modelos de colite ulcerativa

Abstract

Doenças inflamatórias intestinais (DIIs) são caracterizadas por uma inflamação crônica do intestino, podendo progredir muitas vezes para um câncer intestinal. No Brasil houve um aumento de 14% ao ano na prevalência das DIIs no Brasil de 2012 até 2020, sendo um problema de saúde pública com alta relevância nacional. Apesar das causas ainda não estarem completamente esclarecidas, sabemos que a infiltração de células imunes é uma das principais causas de desconforto abdominal e dano intestinal. Até o momento, não existe cura para DIIs e o tratamento consiste na utilização de anti-inflamatórios, corticoides para tratar os sintomas associados à doença. Pacientes com DIIs apresentam um aumento da permeabilidade intestinal que permite que toxinas, metabólitos microbianos, bactérias e outras moléculas menores do lúmen intestinal entrem na circulação sanguínea. Existe uma grande similaridade na estrutura da barreira hematoencefálica (BHE) e da barreira intestinal ressaltando a importante comunicação do intestino-cérebro, já que nesses dois ambientes é necessário o controle fino da passagem de moléculas e íons. O butirato é um dos principais metabólitos microbianos do cólon e, por ser um ácido graxo de cadeia curta (SCFA), pode atravessar a BHE e afetar diretamente o sistema nervoso central. Possuímos receptores específicos para SCFA no intestino, onde essas moléculas promovem a regeneração tecidual e uma resposta anti-inflamatória, sendo um bom tratamento para os sintomas de Colite Ulcerativa (UC) A terapia com células tronco mesenquimais (MSC), também utilizada em modelos de DIIs, promove uma redução no infiltrados de células inflamatórias no intestino, além de melhora histológica e clínica. Apesar disso, ainda se sabe pouco sobre a intersecção entre a microbiota intestinal e a terapia com MSCs. A UC foi induzida em ratos e camundongos utilizando o DSS 2,5%~5% na água potável por 7 dias. Animais que receberam DSS apresentam um aumento de permeabilidade intestinal e um maior estresse oxidativo no intestino. O modelo de UC também causou neuroinflamação no córtex pré-frontal, além de gerar disbiose e perda de diversidade no microbioma intestinal. O tratamento com MSCs foi capaz de atenuar a perda de diversidade e melhorar a disbiose causada pela UC. No presente trabalho observamos que o tratamento com butirato protege o intestino do estresse oxidativo através da ativação de defesas enzimáticas de fase II, e evita a perda de proteínas de junção associadas com a integridade do epitélio. Como consequência, o tratamento com butirato também protege o CNS da neuroinflamação observada na UC, através de mecanismos antiinflamatórios e de regeneração da integridade da barreira intestinal.

Inflammatory bowel diseases (IBDs) are characterized by chronic inflammation gut, which can often progress to intestinal cancer. Although the causes are not yet completely understood, we know that immune cell infiltration is one of the main causes of abdominal discomfort and intestinal damage. We had a 14% increase per year in the prevalence of IBD in Brazil from 2012 to 2020, making it a public health problem with high national relevance. There is no cure for IBD, treatment consists of the use of anti-inflammatories, corticosteroids and injectable medications to treat the symptoms associated with the disease. Patients with IBDs experience increased intestinal permeability that allows toxins, microbial metabolites, bacteria, and other smaller molecules from the intestinal lumen to enter the blood circulation. There is a great similarity in the structure of the blood-brain barrier (BBB) and the intestinal barrier, highlighting the important gut-brain communication, since in these two environments fine control of the influx of molecules and ions is necessary. Butyrate is a short-chain fatty acid (SCFA) and one of the main microbial metabolites of the colon and can cross the BBB and directly affect the brain. We have specific receptors for SCFA in the intestine, where these molecules promote tissue regeneration and an anti-inflammatory response, being a good treatment for UC symptoms. Mesenchymal stem cell (MSC) therapy, also used in IBD models, promotes a reduction in inflammatory cell infiltrates in the intestine, in addition to histological and clinical improvement. Despite this, little is still known about the intersection between the intestinal microbiota and MSC therapy. We used DSS administered in water as a model of IBDs in the present work. We induced ulcerative colitis (UC) in mice and rats using 2.5%~5% DSS in drinking water for 7 days. Animals that received DSS show increased intestinal permeability and oxidative stress in the intestine. The UC model also causes neuroinflammation in the prefrontal cortex, in addition to generating dysbiosis and loss of diversity in the intestinal microbiome. Butyrate treatment protects the intestine from oxidative stress through the activation of phase II defenses and prevents the loss of junction proteins associated with the integrity of the epithelium. Therefore, butyrate treatment also protects the CNS from the neuroinflammation observed in UC, through anti-inflammatory mechanisms and regeneration of the integrity of the intestinal barrier. Treatment with MSCs can attenuate the loss of diversity and improving the dysbiosis caused by UC.