Avaliação da resposta da via de choque térmico no desenvolvimento da resistência à insulina e obesidade

Abstract

A resposta de choque térmico (HSR) é um mecanismo altamente conservado que esta relacionada à manutenção da proteostase, do metabolismo energético e da resolução da inflamação. O principal efeito dessa resposta é o aumento da expressão da proteína de choque térmico de 70 kDa (HSP70). O bloqueio da sua expressão parece estar diretamente ligado a progressão de doenças inflamatórias crônicas. Assim, a presente tese teve como objetivos: a) descrever, por meio de três revisões narrativas, o histórico do estudo da HSR na proteostase e metabolismo energético; o papel da HSR na resolução da inflamação e no desenvolvimento de doenças crônico-inflamatórias; métodos de indução e aferição da HSR. E b) investigar, a partir de dois trabalhos experimentais originais, se a capacidade de disparo da HSR está correlacionada ao nível de sensibilidade à insulina, podendo ser medida de maneira representativa a partir do desafio térmico das células imunológicas do sangue. Bem como, se a terapia hipertérmica é capaz de melhorar os índices de composição corporal e glicêmicos alterados pela indução da obesidade por dieta hiperlipídica. Para os estudos experimentais foram utilizados camundongos C57BL/6J machos submetidos à dieta padrão (NC) ou hiperlipídica (HFD, 60 % da kcal em lipídios) desde o desmame. Acompanhados por 1, 4, 8, 10, 14, 18 e 22 semanas de dieta (capítulo IV), mostrando que a variação da expressão de HSP70 (42 °C - 37 °C) se ajusta a uma regressão logística de 5 parâmetros com a progressão da resistência à insulina e prediz o aparecimento de diabetes tipo 2 nestes animais, oferecendo uma ferramenta para avaliar a disfunção da HSR na inflamação relacionada à obesidade. E animais também tratados com dieta foram submetidos a partir da 14ª semana de dieta a uma sessão semanal de terapia hipertérmica (HT, por 15 min à 41,0 - 41,7 °C) ou não (SHAM, mantidos a temperatura ambiente) por mais quatro ou oito semanas (capítulo V). O HT foi capaz de reduzir o ganho de peso nos animais tratados, melhorando a glicemia de jejum e induzindo expressão de HSP72 no músculo gastrocnêmio.

The heat shock response (HSR) is a highly conserved mechanism that is related to the maintenance of proteostasis, energy metabolism and resolution of inflammation. The main effect of this response is the increase in the expression of the 70 kDa heat shock protein (HSP70), and blocking its expression appears to be directly linked to the progression of chronic inflammatory diseases. Thus, the present thesis aimed to: a) describe, through three narrative reviews, the history of the study of HSR in proteostasis and energy metabolism; the role of HSR in the resolution of inflammation and the development of chronic- inflammatory diseases; HSR induction and measurement methods. And b) investigate, based on two original experimental studies, whether the ability to trigger the HSR is correlated to the level of insulin sensitivity, and can be measured in a representative way based on the thermal challenge of immune cells in the blood. As well as whether hyperthermic therapy is capable of improving body composition and glycemic indexes altered by the induction of obesity by a high-fat diet. For experimental studies, male C57BL/6J mice were used on a standard (NC) or high-fat diet (HFD, 60% of kcal in lipids) since weaning. Followed by 1, 4, 8, 10, 14, 18 and 22 weeks of diet (chapter IV), showing that the variation in HSP70 expression (42 °C - 37 °C) fits a 5- parameter logistic regression with the progression of insulin resistance and predicts the onset of type 2 diabetes in these animals, offering a tool to assess HSR dysfunction in obesity-related inflammation. And animals also treated with diet were subjected from the 14th week of diet to a weekly session of hyperthermic therapy (HT, for 15 min at 41.0 - 41.7 °C) or not (SHAM, kept at room temperature) for another four or eight weeks (chapter V). HT is capable of reducing weight gain in treated animals, improving fasting glycemia and inducing HSP72 expression in the gastrocnemius muscle.