Método por CLAE-DAD e estabilidade preliminar para ceftarolina fosamila em formulação injetável

Abstract

A ceftarolina fosamila, classificada como cefalosporina de quinta geração, é indicada ao tratamento de infecções de tecidos moles e/ou pneumonia causada principalmente por Staphylococcus aureus. Trata-se de um pró-fármaco, que após administração por via intravenosa, sofre hidrólise do grupo fosfono e estabiliza-se em sua forma ativa, a ceftarolina. O presente estudo objetivou a validação de método para quantificação da ceftarolina fosamila por CLAE-DAD, e a avaliação da estabilidade preliminar da formulação após reconstituição e estocagem conforme previsto em bula. Os produtos de degradação majoritários em ensaio de degradação forçada também foram investigados. Foi validado um método de simples execução, com fase móvel composta por tampão de fosfato e acetonitrila. O método foi capaz de detectar o pró-fármaco ceftarolina fosamila e sua forma ativa ceftarolina, a qual é considerada produto de degradação quando presente na amostra reconstituída. Nos ensaios de estabilidade preliminar, usando como diluentes soluções salina e glicose 5%, avaliou-se o decaimento de concentração do fármaco. As amostras foram armazenadas em temperatura ambiente e refrigerada. A ceftarolina fosamil é estável quando armazenada sob refrigeração por até 48h, com conteúdo residual do fármaco de 93,99% e 97,18% após 48h, respectivamente para os diluentes salina e glicose a 5%. Em temperatura ambiente, a concentração do fármaco manteve-se inalterada por até 2 horas de estocagem. A base livre de ceftarolina foi formada durante o teste de estabilidade, e sua concentração aumentou ao longo do tempo. Um estudo de degradação forçada também foi realizado para avaliação dos principais produtos de degradação, que foram identificados por análise LC-MS. Aplicando condições de estresse selecionadas, cinco produtos de degradação foram identificados estruturalmente, com variação na cadeia lateral e anel cefalosporínico. Pode-se destacar o anel β-lactâmico aberto e o fármaco livre de ceftarolina (base livre).

Ceftaroline fosamil, classified as a fifth-generation cephalosporin, is indicated for the treatment of soft tissue infections and/or pneumonia caused mainly by Staphylococcus aureus. It is a prodrug and after intravenous administration, it undergoes hydrolysis of the phosphono group and stabilizes in its active form, ceftaroline. The study aimed to validate a method for quantifying ceftaroline fosamil by HPLC-DAD, and to evaluate the preliminary stability of the formulation after reconstitution and storage as provided in the package insert. Major degradation products and forced degradation assay were also investigated. A simple method was validated, with a mobile phase composed of phosphate buffer and acetonitrile. The method was able to detect the prodrug ceftaroline fosamil and its active form ceftaroline, which is considered a degradation product when present in the reconstituted sample. In the preliminary stability tests, using saline solutions and 5% glucose as diluents, the drug concentration decay was evaluated. The samples were stored at room temperature and refrigerated. Ceftaroline fosamil is stable when stored under refrigeration for up to 48 hours, with residual drug content of 93.99% and 97.18% after 48 hours, respectively for saline and 5% glucose diluents. At room temperature, drug concentration remained unchanged for up to 2 hours of storage. Ceftaroline free base was formed during the stability test, and its concentration increased over time. A forced degradation study was also carried out to evaluate the main degradation products, which were identified by LC-MS analysis. Applying selected stress conditions, five degradation products were identified structurally, with variation in the side chain and cephalosporin ring. The open β-lactam ring and the free drug of ceftaroline (free base) can be highlighted.