Drosophila melanogaster como modelo alternativo para dermatofitose sistêmica e avaliação de análogos da 8-hidroxiquinolina combinados com antifúngicos no combate de micoses de difícil tratamento

Abstract

O número de pacientes acometidos por alguma infecção fúngica tem crescido nos últimos anos e afetam cerca de 1,2 bilhões de indivíduos no mundo. Dermatófitos, Candida spp. e Fusarium spp. são fungos oportunistas relacionados a infecções que apresentam difícil tratamento devido à resistência, uma vez que poucos medicamentos em uma quantidade limitada de classes estão disponíveis no mercado. Novas alternativas terapêuticas vêm sendo exploradas para combater a resistência e a recidiva dessas infecções fúngicas. Neste sentido, a 8-hidroxiquinolina destaca-se como importante alternativa por possuir ampla possibilidade de modificações em várias posições na sua estrutura. Estudos já realizados pelo grupo de pesquisa mostraram que a 8-hidroxiquinolina e seus análogos inibem efetivamente o crescimento de Candida spp. e dermatófitos com raros relatos de resistência. Sendo assim, este estudo teve como objetivo avaliar novos análogos da 8-hidroxiquinolina com potencial efeito antifúngico frente às espécies de fungos dermatófitos, Candida e Fusarium. A triagem contra um painel de fungos demonstrou que o composto PH192 apresentou o melhor efeito inibitório com faixa de MIC de 2 - 32 μg/mL. Além disso, o estudo do mecanismo de ação demonstrou que o análogo apresenta o mesmo mecanismo de ação que o clioquinol, atividade quelante de metal. Ao associar os antifúngicos, a combinação nitroxolina + clioquinol + ciclopirox demonstrou um efeito sinérgico em 75% dos isolados testados, demonstrando que o efeito pode estar associado à potencialização da ação do clioquinol e nitroxolina por apresentarem o mesmo mecanismo de ação. A utilização das moscas D. melanogaster como modelo alternativo de infecção demonstrou que a utilização de moscas Toll-deficiente pode ser um modelo adequado para estudos comparativos de dermatofitoses causadas por diferentes espécies, além de avaliar novas terapias para o combate deste tipo de infecção.

The number of patients affected by a fungal infection has grown in recent years and affects around 1.2 billion people worldwide. Dermatophytes, Candida spp., and Fusarium spp. are opportunistic fungi related to infections that are difficult to treat due to resistance since few drugs in a limited number of classes are available on the market. New therapeutic alternatives are being explored to combat resistance and recurrence of these fungal infections. In this sense, 8-hydroxyquinoline stands out as an important alternative because it has ample scope for modification at various positions in its structure. Studies already carried out by the research group have shown that 8-hydroxyquinoline and its analogs effectively inhibit the growth of Candida spp. and dermatophytes, with rare reports of resistance. Therefore, the aim of this study was to evaluate new analogs of 8-hydroxyquinoline with potential antifungal effects against dermatophyte fungi, Candida, and Fusarium species. Screening against a panel of fungi showed that compound PH192 had the best inhibitory effect with an MIC range of 2 - 32 μg/mL. In addition, the study of the mechanism of action showed that the analog has the same mechanism of action as the clioquinol, metal chelating activity. When combining the antifungals, the combination of nitroxoline + clioquinol + ciclopirox showed a synergistic effect on 75% of the isolates tested, demonstrating that the effect may be associated with the potentiation of the action of clioquinol and nitroxoline as they have the same mechanism of action. The use of D. melanogaster flies as an alternative infection model demonstrated that the use of Toll-deficient flies may be a suitable model for comparative studies of dermatophytoses caused by different species, as well as evaluating new therapies to combat this type of infection.