A assinatura neurobiológica do estado de risco do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade/impulsividade (TDAH)

Abstract

Embora diversas alterações neurobiológicas sejam consistentemente documentadas entre pacientes com TDAH quando comparados com controles, tamanhos de efeito pequenos determinam um grande grau de sobreposição entre os grupos e limitam a aplicabilidade clínica de biomarcadores diagnósticos. No presente estudo, buscamos abordar essa limitação da literatura ao enriquecer um desenho caso-controle usual com uma informação adicional – a probabilidade, entre os controles, de um diagnóstico de TDAH futuro, conforme um modelo de risco multivariado validado na literatura. A amostra compreendeu 2.511 crianças e adolescentes brasileiros, com idades entre 6 e 14 anos, oriundos de uma coorte de base populacional. Avaliamos comparativamente as medidas de escores de risco poligênicos, volumes subcorticais e função executiva entre participantes com e sem TDAH, além de diferenciar o grupo sem TDAH em subgrupos de baixo e alto risco para a condição. Replicando achados da literatura internacional, nossos resultados demonstraram que, comparativamente ao grupo não afetado, crianças e adolescentes com TDAH tiveram escores de risco poligênico mais elevados, volumes subcorticais reduzidos e desempenho inferior em testes de função executiva quando comparados aos controles, ainda que com tamanhos de efeito pequenos e alto grau de sobreposição entre os grupos. A segmentação do grupo de controle em subgrupos de baixo e alto risco revelou diferenças mais acentuadas, aproximadamente dobrando a área de não-sobreposição para as três medidas neurobiológicas analisadas entre o grupo de baixo risco e os demais grupos. Adicionalmente, observou-se que, ao controlar os resultados pelo número de sintomas de TDAH, as diferenças entre casos e controles se dissiparam, enquanto as análises que levaram em conta o risco mantiveram sua significância estatística. Isso sugere que a abordagem enriquecida por risco pode ser mais informativa do que estudos caso-controle tradicionais na identificação de biomarcadores e da patosifiologia do TDAH, e que esta informação não seria um artefado decorrente da dimensionalidade do transtorno. Indivíduos sem diagnóstico, mas classificados como de alto risco, não apresentaram variações significativas nas métricas avaliadas em comparação aos indivíduos com TDAH. Concluímos que um desenho de estudo informado por risco oferece uma estratégia promissora para a identificação de biomarcadores para o TDAH, fornecendo um modelo para avaliar contrastes semelhantes em outros distúrbios mentais. Pesquisas futuras deverão investigar fatores ambientais e biológicos adicionais que contribuem para o risco e resiliência associados ao fenótipo completo.

Although several neurobiological alterations are consistently documented among ADHD patients when compared to controls, small effect sizes determine a large degree of overlap between the groups and limit the clinical applicability of diagnostic biomarkers. In the present study, we sought to address this limitation in the literature by enriching a usual case-control design with an additional piece of information - the probability, among the controls, of a future ADHD diagnosis, according to a multivariate risk model validated in the literature. The sample comprised 2,511 Brazilian children and adolescents, aged between 6 and 14, from a population-based cohort. We comparatively assessed measures of polygenic risk scores, subcortical volumes and executive function between participants with and without ADHD, as well as differentiating the group without ADHD into low- and high-risk subgroups for the condition. Replicating findings from international literature, our results showed that, compared to the unaffected group, children and adolescents with ADHD had higher polygenic risk scores, reduced subcortical volumes and lower performance on executive function tests when compared to controls, albeit with small effect sizes and a high degree of overlap between the groups. Segmenting the control group into low- and high-risk subgroups revealed more marked differences, approximately doubling the area of non-overlap for the three neurobiological measures analyzed between the low-risk group and the other groups. Additionally, it was observed that when controlling the results for the number of ADHD symptoms, the differences between cases and controls dissipated, while the analyses that took risk into account maintained their statistical significance. This indicates that the risk-enriched approach may be more informative than traditional case-control studies in identifying ADHD biomarkers and pathophysiology, and that this information is not simply an artifact of the dimensionality of the disorder. Individuals without a diagnosis, but classified as high risk, did not show significant variations in the metrics assessed compared to individuals with ADHD. We conclude that a risk-informed study design offers a promising strategy for identifying biomarkers for ADHD, providing a model for evaluating similar contrasts in other mental disorders. The inclusion of risk burden in control participants has been shown to reduce heterogeneity among unaffected individuals in case-control investigations. Future research should investigate additional environmental and biological factors that contribute to the risk and resilience associated with the full phenotype.