Efeitos do carvedilol na caquexia cardíaca induzida por monocrotalina

Abstract

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar (RVP) que como consequência produz elevação da pós-carga ao ventrículo direito (VD). A HAP pode também levar à perda de massa muscular esquelética e gerar um quadro de caquexia cardíaca que é uma doença multifatorial, que pode ter diversos mecanismos envolvidos como o estresse oxidativo e a ativação simpática. Desse modo, o carvedilol, um betabloqueador, com função antioxidante, pode ter uma ação protetora contra a perda muscular. OBJETIVO. Analisar a ação do carvedilol na prevenção da caquexia cardíaca no modelo de HAP induzida por monocrotalina. MATERIAIS E MÉTODOS: Ratos Wistar machos (+180g) foram randomizados em 3 grupos: Controle que recebeu solução salina i.p. e veículo do carvedilol por gavagem; Monocrotalina (MCT) que recebeu uma dose única de monocrotalina (60 mg/kg i.p.) e veículo por gavagem; Monocrotalina + Carvedilol (MCT+C) que, além da MCT, recebeu carvedilol (15 mg/kg, por 12 dias) por gavagem. No 21º dia após a indução do modelo, os animais foram submetidos à ecocardiografia e cateterismo do ventrículo direito (VD). Coletou-se tecido adiposo epididimal e os músculos sóleo e gastrocnêmio foram retirados, pesados e homogeneizados para medida de espécies reativas de oxigênio (eROS), espécies reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS) e sulfidrilas. Também utilizamos os tecidos sóleo e gastrocnêmio para análises histológicas. Para análise estatística, foi utilizado o teste de normalidade Shapiro Wilk, seguido de ANOVA de uma via, com post-hoc SNK (p<0,05). RESULTADOS: Em relação ao ecocardiograma, foi observada redução na razão entre o tempo de aceleração e o tempo de ejeção através da artéria pulmonar no grupo MCT, representando aumento da resistência vascular pulmonar. Além disso, mostrou-se redução nos parâmetros de função sistólica e diastólica do VD. O tratamento com carvedilol reduziu o diâmetro diastólico do VD quando comparado ao grupo MCT, sugerindo um efeito sobre o remodelamento cardíaco. Os ratos do grupo MCT apresentaram aumento da pressão sistólica e diastólica do VD em relação ao grupo controle, sendo este efeito reduzido no grupo MCT+C. Em relação aos resultados morfométricos, observamos que os animais do grupo MCT e MCT + C possuem redução no peso corporal, na ingestão alimentar, na quantidade de tecido adiposo epididimal e no peso do músculo sóleo em relação ao grupo controle. Não observamos efeito do carvedilol sobre os parâmetros morfométricos. Nos dados de histologia, observamos redução na área média da fibra do músculo sóleo nos grupos MCT e MCT +C em relação ao grupo controle. Não observamos redução na área média do músculo gastrocnêmio nem efeito do carvedilol sobre este parâmetro. No grupo MCT, a concentração de EROS e TBARS de ambos os músculos foi maior que no controle, porém estas foram reduzidas no grupo MCT+C ao compararmos com o MCT. Não houve diferença entre os grupos em relação às sulfidrilas. CONCLUSÃO: Nossos resultados mostram que o modelo de HAP por monocrotalina induziu sinais de caquexia cardíaca como perda de peso, redução da área da fibra muscular, anorexia e que o estresse oxidativo pode ser um dos mecanismos envolvidos. O uso do carvedilol reduziu o estresse oxidativo e melhorou parâmetros hemodinâmicos. Em suma, acreditamos que novos estudos avaliando o bloqueio simpático possa ter um papel na caquexia cardíaca e auxiliar a compreender mais aprofundamente essa condição em pacientes com HAP.

INTRODUCTION: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by increase in pulmonary vascular resistance (PVR), which leads to an increase in right ventricle (RV) afterload. PAH can also lead to the loss of skeletal muscle mass, and generate cardiac cachexia, which is a multifactorial disease, with several mechanisms involved, such as oxidative stress and sympathetic activation. Thus, the carvedilol, which is a beta-blocker, with antioxidant function, may have a protective action against muscle loss. OBJECTIVE: To analyze the action of carvedilol in preventing cardiac cachexia in the monocrotaline PAH model. MATERIALS AND METHODS: Male Wistar rats (+180g) were randomized into 3 groups: Control that received saline solution i.p. and carvedilol vehicle by gavage; Monocrotaline (MCT) who received a single dose of monocrotaline (60 mg/kg i.p.) and vehicle by gavage; Monocrotaline + Carvedilol (MCT+C) who, in addition to MCT, received carvedilol (15 mg/kg, for 12 days) by gavage. On the 21st day after model induction, rats underwent echocardiography and right ventricular (RV) catheterization. Epididymal adipose tissue was collected and the soleus and gastrocnemius muscles were removed, weighed and homogenized for ROS, TBARS and sulfhydryl analyses. Soleus and gastrocnemius were also used for histological analysis. For statistical analysis, the Shapiro Wilk normality test was used, followed by one-way ANOVA, with post-hoc SNK (p<0.05). RESULTS: In relation to the echocardiogram, a reduction in the ratio between acceleration time to the ejection time through the pulmonary artery was observed, suggesting an increase in pulmonary vascular resistance. In addition, a reduction in RV systolic parameters was seen, which represents loss of systolic function and a reduction in the difference between rapid and slow RV filling, representing diastolic dysfunction. A significant effect of carvedilol on RV diastolic diameter when compared to the MCT group was observed, suggesting a reduction in residual volume. Rats in the MCT group showed an increase in RV systolic and diastolic pressure compared to the control group. Regarding the morphometric results, we observed that the animals in the MCT and MCT + C groups had a reduction in body weight, in food intake, in the amount of epididymal adipose tissue and in the weight of the soleus muscle in relation to the control group. We did not observe an effect of carvedilol on morphometric parameters. In histology data, we observed a reduction in the mean fiber area of the soleus muscle in the MCT and MCT +C groups compared to the control group. We did not observe a reduction in the mean area of the gastrocnemius muscle nor any effect of carvedilol on this parameter. In the MCT group, the concentration of ROS and TBARS in both muscles was higher than in the CTR, but these parameters were reduced in the MCT+C group when compared to the MCT. There was no difference between groups in relation to sulfhydryls. CONCLUSION: Our results show that the monocrotaline PAH model is capable of induced symptoms of cardiac cachexia such as weight loss, reduction in muscle fiber area, anorexia and that oxidative stress may be one of the mechanisms involved. The use of carvedilol is capable of reduced oxidative stress and 12 improved hemodynamic parameters. In summary, we believe that new studies should evaluate sympathetic blockade that may play a role in cardiac cachexia, which may help to further understand this condition in patients with PAH.