Efeito da inibição farmacológica de BMI-1 EM células tronco tumorais de sarcoma de Ewing

Abstract

O Sarcoma de Ewing (SE) é o segundo tumor ósseo mais comum em crianças e adolescentes. Apesar de avanços em relação ao diagnóstico e tratamento do SE, um dos principais desafios é o tratamento de pacientes com doença recorrente ou metastática, que apresentam taxas de sobrevida global de 5 anos de aproximadamente 10%. Casos de resistência e recorrência tumoral podem ser associados a uma subpopulação de células, conhecida como células-tronco tumorais (CTT). CTTs apresentam potencial de autorrenovação e diferenciação que contribuem para a heterogeneidade tumoral e consequentemente resistência a tratamentos. BMI-1 é um importante fator do Complexo Repressivo Policombo 1 (PRC1) que regula epigeneticamente a expressão gênica. BMI-1 já foi relacionada à manutenção do estado tronco tumoral em outros tumores, mas seu envolvimento com a tumorigênese de SE e o papel de BMI-1 nas CTTs de SE ainda não foi elucidado. O presente trabalho encontrou que a inibição de BMI-1 foi capaz de reduzir a viabilidade celular de células em monocamada e CTTs de SE. Os resultados obtidos sugerem que a inibição farmacológica de BMI-1 causa uma redução da viabilidade, possivelmente por meio da indução de morte celular. Além disso, apesar dos níveis de BMI-1 não serem alterados no modelo de CTTs utilizados, BMI-1 parece ser relevante para a manutenção de CTTs de SE, visto que sua inibição reduziu o número e a viabilidade de esferas de SE e nas esferas de RD-ES essa diminuição foi acompanhada por uma redução nos níveis do marcador de stemness PROM1. Dessa forma, o presente trabalho trouxe dados preliminares que sugerem que BMI-1 possa ser uma potencial terapia para Sarcoma de Ewing.

Ewing's Sarcoma (ES) is the second most common bone tumor in children and adolescents. Despite advances in the diagnosis and treatment of ES, one of the main challenges is the treatment of patients with recurrent or metastatic disease, who have 5-year overall survival rates of approximately 10%. Cases of tumor resistance and recurrence can be associated with a subpopulation of cells known as cancer stem cells (CSCs). CSCs have the potential for self-renewal and differentiation, which contribute to tumor heterogeneity and consequently resistance to treatments. BMI-1 is an important Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) factor that epigenetically regulates gene expression. BMI-1 has already been linked to the maintenance of the tumor stem state in other tumors, but its involvement in SE tumorigenesis and the role of BMI-1 in SE CSCs has not yet been elucidated. The present study found that BMI-1 inhibition was able to reduce the cell viability of monolayer cells and SE CSCs. The results obtained suggest that pharmacological inhibition of BMI-1 causes a reduction in viability, possibly through the induction of cell death. In addition, although BMI-1 levels were not altered in the CSCs model used, BMI-1 seems to be relevant for the maintenance of SE CSCs since its inhibition reduced the number and viability of SE spheres and in RD-ES spheres this decrease was accompanied by a reduction in the levels of the stemness marker PROM1. Thus, this study has provided preliminary data suggesting that BMI-1 may be a potential therapy for Ewing's Sarcoma.