Combinação de antifúngicos com cloreto de poli(dialildimetilamônio) : uma nova alternativa para o tratamento de candidíase

Abstract

A ciência dos polímeros e a sua versatilidade de aplicação está revolucionando o manejo de doenças fúngicas. Estratégias baseadas em bipolímeros permeiam as áreas de prevenção, diagnóstico e tratamento das infecções fúngicas, devido as suas características biocompatíveis, biodegradáveis e quimiossensibilizantes. As infecções causadas por fungos representam um problema de saúde pública mundial e o gênero Candida é predominante nas infecções invasivas, atingindo principalmente indivíduos com sistema imune debilitado. A resistência aos antifúngicos e as limitações das terapias disponíveis agravam essa situação. A terapia combinada, reposicionamento e reuso de fármacos são estratégias eficazes e menos dispendiosas, que possibilitam a prospecção de agentes mais potentes e contornam a toxicidade dos antifúngicos tradicionais. O objetivo principal desse estudo foi avaliar a combinação de um biopolímero com antifúngicos convencionais, como uma nova alternativa para combater infecções fúngicas e contaminações de superfícies inertes causadas por espécies leveduriformes de interesse clínico. O cloreto de poli(dialildimetilamônio) (PDDA) foi combinado aos fármacos anfotericina B (AMB), clioquinol (CLIO), nitroxolina (NTX) e caspofungina (CSP) e sua atividade foi avaliada frente as cepas de Candida spp. A maioria das estirpes foram sensíveis aos fármacos isolados, as concentrações inibitórias mínimas (MIC’s) variaram de 0,5 – 4,0; 0,25 – 1,0; 0,25 – 4,0 e 7,81x10-3 – 0,5 μg/mL para AMB, CLIO, NTX e CSP, respectivamente. As combinações ricas em polímero (1:99) de AMB-PDDA, CSP-PDDA e CLIO-PDDA foram capazes de reduzir o MIC individual dos fármacos, especialmente CSP-PDDA proporcionou MICs inferiores a nanogramas por mililitro. O biofilme formado de Candida spp. demonstrou pouca suscetibilidade aos efeitos de CSP-PDDA, entretanto, a combinação não demonstrou riscos de toxicidade in silico, mostrando-se até o momento como uma abordagem segura ao organismo humano. A combinação entre PDDA e os antifúngicos proporcionaram sistemas eficazes contra diferentes cepas de Candida, sugerindo um forte candidato a novas aplicações em diversificadas áreas biomédicas, tais como dispositivos médicos, sistemas de liberação de fármacos e materiais antimicrobianos.

The Science of polymers and their versatility of application is revolutionizing the management of fungal diseases. Strategies based on polymers permeate the áreas of prevetion, diagnosis and treatment of fungal infections, due to their biocompatible, biodegradable and chemosensitizing. Infections caused by fungi are a worldwide public health problem and the Candida genus is predominant in invasive infections, mainly affecting individuals with weakened immune systems. Antifungal resistance and the limitations of available therapies aggravate the situation. Combination therapy, repositioning and drug reuse are effective and less expensive strategies, often enabling the search for more potent agents and circumventing the toxicity of traditional antifungals. The main objective of this study was to evaluate the combination of conventional antifungals with a biopolymer as a new alternative to combat fungal infections caused by yeast species of clinical interest. The poly(diallyldimethylammonium) chloride (PDDA) was combined with drugs amphotericin B (AMB), clioquinol (CLIO), nitroxoline (NTX) and caspofungin (CSP) and their activity was evaluated against Candida spp. strains. Most of the strains were sensitive to the isolated drugs, with minimum inhibitory concentrations (MICs) ranging from 0.5 - 4.0, 0.25 - 1.0, 0.25 - 4.0 and 7.81x10-3 - 0.5 μg/mL for AMB, CLIO, NTX, and CSP, respectively. The polymer-rich combinations (1:99) of AMB-PDDA, CSP-PDDA and CLIO-PDDA reduced the individual MIC of the drugs, primarily CSP-PDDA provided MICs of less than nanograms per milliliter. The formed biofilm of Candida spp. showed little susceptibility to the effects of CSP-PDDA, however the combination did not demonstrate toxicity risks in silico, proving so far to be a safe approach for the human organism. The combination of PDDA and antifungals provided effective systems against different Candida strains, suggesting a strong candidate for new applications in diverse biomedical áreas, such a medical devices, drug delivery systems and antimicrobial materials.