Explorando a complexidade fisiopatológica no transtorno bipolar : análise do perfil transcriptômico e proteômico

Abstract

A complexidade das manifestações clínicas no transtorno bipolar (TB) é frequentemente propensa a diagnósticos imprecisos ou subestimação, o que resulta no prolongamento das fases agudas, na piora do prognóstico e no comprometimento da eficácia terapêutica. Deste modo, a compreensão aprofundada da doença, aliada à busca por marcadores específicos, torna-se essencial. Assim, os estudos contidos nesta tese integraram diferentes níveis de informação, juntamente com a exploração de marcadores específicos, para aprimorar a precisão diagnóstica e promover intervenções farmacológicas mais eficazes. O primeiro artigo científico conduziu uma revisão da literatura para identificar candidatos a biomarcadores no TB por meio da análise do proteoma sanguíneo. O estudo destacou cinco proteínas distintas (IGF-1, TF, A2M, C3 e APOA1) envolvidas em diferentes processos biológicos. A análise de vias revelou associações importantes com o sistema complemento e a cascata de coagulação. No segundo artigo desta tese, a identificação de biomarcadores em pacientes com TB foi abordada com foco na análise transcriptômica. A biologia de sistemas foi utilizada para identificar fatores de transcrição que atuam como reguladores mestres no TB a partir de dados de microarranjos obtidos do banco de dados GEO. Foram identificados 59 reguladores mestres no TB, sendo que o DMTF1 estava presente em todos os estados de humor. Ademais, foram determinados conjuntos de genes enriquecidos relacionados à depressão, eutimia e mania. O terceiro artigo explorou compostos bioativos ou medicamentos aprovados pela FDA para o manejo do TB, utilizando dados transcriptômicos e técnicas computacionais. A análise de interação fármaco-gene identificou compostos relacionados às assinaturas de expressão gênica nos estados de humor do TB. Compostos promissores incluíram medicamentos aprovados pela FDA como agentes antineoplásicos (dasatinibe, sorafenibe e sunitinibe) ou agentes anti-hipertensivos (minoxidil e alisquireno), e compostos bioativos que estão sendo testados em modelos animais, como gugulsterona, ácido betulínico e ácido cafeico, sugerindo seu potencial para o tratamento do TB. O quarto artigo realizou uma análise exploratória de proteínas no sangue de pacientes do Programa de Tratamento do Transtorno de Humor Bipolar (PROTHABI) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), utilizando LC-MS/MS. As proteínas estavam associadas ao metabolismo lipídico, sistema complemento e cascata de coagulação. Além disso, doenças cardiovasculares foram proeminentes, especialmente em casos de TB com baixo funcionamento, sugerindo um aumento no risco de eventos cardiovasculares. As vias identificadas estão intimamente ligadas à comorbidades no TB, que, por sua vez, estão entre as principais causas globais de morte. Portanto, uma compreensão abrangente do perfil de transcritos e proteico bem como os processos biológicos envolvidos no TB oferece insights valiosos para intervenções direcionadas, abordando aspectos de saúde mental e mecanismos subjacentes a comorbidades no TB.

The complexity of clinical manifestations in bipolar disorder (BD) is often prone to inaccurate diagnoses or underestimations, leading to prolonged acute phases, worsened prognosis, and compromised therapeutic efficacy. Thus, a profound understanding of the disease, coupled with the search for specific markers, becomes essential. The studies in this thesis integrated different levels of information along with the exploration of specific markers to enhance diagnostic accuracy and promote more effective pharmacological interventions. The first scientific article conducted a literature review to identify biomarker candidates in BD through the analysis of blood proteome. The study highlighted five distinct proteins (IGF-1, TF, A2M, C3, and APOA1) involved in various biological processes. Additionally, pathway analysis revealed significant associations with the complement system and the coagulation cascade. In the second article of this thesis, the identification of biomarkers in BD patients was addressed with a focus on transcriptomic analysis. Systems biology was employed to identify transcription factors acting as master regulators in BD from microarray data obtained from the GEO database. Fifty-nine master regulators in BD were identified, with DMTF1 present in all mood states. Furthermore, sets of enriched genes related to depression, euthymia, and mania were determined. The third article explored bioactive compounds or FDA-approved medications for BD management using transcriptomic data and computational techniques. Drug-gene interaction analysis identified compounds related to gene expression signatures in BD mood states. Promising compounds included FDA-approved drugs like antineoplastic agents (dasatinib, sorafenib, and sunitinib) or antihypertensive agents (minoxidil and aliskiren), and bioactive compounds being tested in animal models, such as guggulsterone, betulinic acid, and caffeic acid, suggesting their potential for BD treatment. The fourth article conducted an exploratory analysis of blood proteins from patients in the Program for Bipolar Disorder Treatment (PROTHABI) at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), using LC-MS/MS. The proteins were associated with lipid metabolism, the complement system, and the coagulation cascade. Additionally, cardiovascular diseases were prominent, especially in cases of BD with low functioning, suggesting an increased risk of cardiovascular events. The identified pathways are closely linked to BD comorbidities, which, in turn, are among the leading global causes of death. Therefore, a comprehensive understanding of the transcriptomic and proteomic profile, as well as the biological processes involved in BD, provides valuable insights for targeted interventions addressing mental health aspects and underlying mechanisms of comorbidities in BD.