Tratamento crônico com lítio em um modelo de estresse crônico variável : efeitos sobre a nocicepção, a ansiedade, a memória espacial, e sobre o imunoconteúdo de beta-tubulina III e proteína glial fibrilar ácida

Abstract

O termo estresse é utilizado para definir o conjunto de alterações adaptativas do organismo, que objetivam a reação a estímulos nocivos e restabelecimento da homeostase. O principal evento da resposta ao estresse é a síntese e liberação de glicocorticóides, devido à ativação do sistema límbico-hipotálamo- pituitária-adrenal (LHPA), o que, por tempo prolongado, pode levar a perda neuronal ou atrofia dendrítica. A hiperativação do eixo LHPA também ocorre na depressão, o que leva a sugerir que as duas patologias tenham mecanismos de ação semelhantes, e ainda que a terapia antidepressiva poderia ser utilizada no tratamento ou prevenção dos efeitos do estresse crônico. Uma das alternativas terapêuticas na depressão é o tratamento com sais de lítio, utilizado principalmente nos distúrbios bipolares. Estes sais atuam por diversos mecanismos, que vão de transdução de sinal à expressão gênica, e recentes estudos sugerem um novo aspecto do tratamento com lítio: a neuroproteção. Para testar a hipótese de efeito neuroprotetor do lítio sobre o estresse, utilizamos um modelo de estresse crônico variável previamente estabelecido em nosso laboratório, que consiste na aplicação de sete diferentes agentes estressores (imobilização, imobilização mais frio, luz piscante, inclinação, barulho, nado forçado e isolamento, aplicados aleatoriamente e com duração variável) durante quarenta dias, durante os quais , metade dos animais foram tratados com ração contendo cloreto de lítio. Ao final do tratamento, foram realizadas as seguintes tarefas comportamentais: Medida de Latência de Retirada da Cauda com exposição à novidade, onde todos os animais apresentaram efeito da novidade; Exposição ao Campo Aberto, em que todos os animais apresentaram efeito da sessão, havendo diferença apenas na latência para sair do primeiro quadrado; Labirinto em Cruz Elevado, onde o tratamento com lítio induziu efeito ansiolítico; Esquiva Inibitória, em que todos os animais apresentaram memória adequada; e Labirinto Aquático, onde o efeito prejudicial do estresse sobre a memória de referência foi revertido pelo tratamento crônico com lítio. Na tentativa de avaliar os correlatos neuroquímicos destes resultados, foram realizadas medidas de imunoconteúdo de duas proteínas cerebrais - beta-tubulina e GFAP - no córtex cerebral, amígdala e três diferentes regiões do hipocampo - CA1, GD e CA3 - dos animais. Os resultados obtidos demonstraram não haver diferenças significativas em nenhum destes parâmetros, excetuando uma alteração dos níveis de beta-tubulina encontrada no córtex do hemisfério direito de todos os grupos, sugerindo que as alterações neuronais responsáveis pelos efeitos verificados no comportamento sejam muito sutis para determinação por imunorreatividade, e que o lítio tenha atuado por mecanismos outros que não a gliose reativa.

The word "stress" is used to define the adaptive alterations of an organism, aimed to react against nocive stimuli and reestablish the homeostasis. The main event of the stress response is the synthesis and release of glucocorticoids, due to the activation of the limbic-hypothalamus-pituitary-adrenal axis (LHPA), which may lead to neuronal loss or dendritic atrophy, when the exposure to stress is prolonged. An increased activation of the LHPA axis occurs also in the depression, what suggests that both pathologies have similar mechanisms of action, and that antidepresive therapy may be used in the treatment or prevention of chronic stress effects. One of the therapeutic possibilities in treating depression is the treatment with lithium salts, which are used mainly in bipolar disorders. These salts act by different mechanisms, from signal transduction to gene expression, and recent studies suggest a new aspect of this lithium treatment: neuroprotection. To test the hypothesis of a neuroprotective effect of lithium under stress conditions, we used a model of chronic variable stress, previously established in our laboratory, which consists in the exposure to seven different stressors (restraint, cold restraint, flashing light, inclination of the cages, noise, force swimming, isolation, used in a random way, and during different periods) during forty days. During this period, half of the animals were treated with lithium chloride in the chow. At the end of the treatment, the animais were submitted to the following behavioral tasks: measurement of the latency to tail-flick after exposure to novelty, in which all the groups presented a novelty-induced effect; habituation to the open field, in which all the animais presented habituation to the open field, and there was only a difference in the latency to leave the first square; plus-maze, in which lithium treatment presented an anxiolytic effect; inhibitory avoidance, with all the animais presenting adequate memory; and water maze, with the chronically stressed animais presenting a decreased performance (ímpaired spatial memory), and this effect was reverted by chronic lithium treatment. T rying to evaluate the neurochemical correlates of these results, we measured the immunocontent of two brain proteins - beta-tubulin and GFAP - in cerebral cortex, amygdala and in three dífferent regions of the hippocampus - CA 1 , CA3 and dentate gyms - in these animais. The results prnsented no significant differences in these parameters, except for an alteration observed in all grouops in beta-tubulin levels in the right cerebral cortex, suggesting that the neuronal alterations responsible for the behavioral changes are not easily observed by these immunoreactive evaluations, and that lithium may have act by other mechanísms not involving reactive gliosis.