Correlação genótipo-fenótipo das manifestações cognitivas e comportamentais em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e Becker

Abstract

Base teórica: As distrofinopatias são causadas por variantes patogênicas em DMD, gene codificante da distrofina, e caracterizam-se pelo acometimento e degeneração do tecido muscular, levando a fraqueza muscular progressiva e complicações cardiopulmonares fatais. Sintomas não-motores como deficiência intelectual, distúrbios da linguagem e alterações comportamentais são relatados desde sua descrição. São conhecidas 8 isoformas da distrofina e estudos recentes associam o acometimento das isoformas cerebrais Dp140 e Dp71 com o desenvolvimento de deficiência intelectual. A associação entre o acometimento dessas isoformas com o desenvolvimento de outros transtornos neuropsiquiátricos da infância não é clara. Objetivo: Avaliar o perfil cognitivo e comportamental dos pacientes com distrofinopatias e associar as alterações encontradas com o local da variante patogênica no gene DMD. Métodos: Foi realizado um estudo transversal no qual foram convidados os pacientes acompanhados nos ambulatório de Neurogenética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) e participantes de outros centros do Brasil, recrutados com o auxílio das associações de familiares. Foram incluídos aqueles com diagnóstico molecular de distrofia muscular de Duchenne ou Becker (DMD/DMB), idade igual ou superior 4 anos e concordantes em participar. Foram excluídos aqueles com outros diagnósticos que causem alterações cognitivas ou com diagnóstico molecular incerto. Os pacientes foram avaliados quanto a presença de Transtorno do Espectro Autista (TEA), Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) e Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC) utilizando escalas específicas aplicadas por videochamada. Resultados: Foram entrevistados 50 pacientes (43/50, 86% com DMD) e seus responsáveis. A mediana de idade foi de 12.5 anos (IQR=9-17). Todos os pacientes foram elegíveis para avaliação pela Childhood Autism Rating Scale (CARS), dos quais 17/50 (34%) apresentaram diagnóstico de TEA; 18/35 (51,4%%) e 11/31 (35,5%) apresentaram pontuações compatíveis com diagnóstico de TDAH e TOC, respectivamente. Os escores da CARS e a taxa diagnóstica de TEA foram maiores entre pacientes com variantes que afetam as isoformas cerebrais quando comparados aos demais pacientes, sendo cumulativamente maiores no pacientes com mais isoformas cerebrais acometidas. O diagnóstico de TOC também associou-se estatisticamente ao prejuízo de isoformas cerebrais (x2=6.884, df=2, p=0.032). Não houve associação entre a localização da variante patogênica com o diagnóstico de TDAH. Conclusão: demonstramos que a prevalência de TEA (e maiores escores na CARS) e de TOC entre pacientes com distrofinopatias estão relacionadas com a posição da variante causal no DMD e consequente acometimento de isoformas cerebrais, indicando importante correlação genótipo- fenótipo de modo similar ao previamente descrito para deficiência intelectual. Contrariamente, apesar de TDAH estar presente em 50% dos pacientes com DMD, não encontramos associação com o acometimento de isoformas cerebrais.

Background: Dystrophinopathies are caused by pathogenic variants in DMD, the gene encoding dystrophin, and are characterized by degeneration of muscular tissue, leading to progressive muscle weakness and fatal cardiopulmonary complications. Non-motor symptoms such as intellectual deficiency, speech disorders, and behavioral changes have been reported since its description. Eight isoforms of dystrophin are known, and recent studies associate the involvement of cerebral isoforms Dp140 and Dp71 with the development of intellectual disability. The association between the involvement of these isoforms and the development of other neuropsychiatric disorders of childhood is not clear. Objective: To assess the cognitive and behavioral profile of patients with dystrophinopathies and to associate the findings with the location of the mutation in the DMD gene. Methods: A cross-sectional study was conducted. Patients from the Neurogenetics outpatient clinic of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) and participants from other centers in Brazil were recruited. Inclusion criteria comprised those with a molecular diagnosis of DMD/BMD, aged 4 years or older, and consenting to participate. Exclusion criteria included those with other diagnoses causing cognitive alterations or with uncertain molecular diagnosis. Patients were evaluated for the presence of Autism Spectrum Disorder (ASD), Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), and Obsessive-Compulsive Disorder (OCD) using specific scales applied via video calls. Results: Fifty patients (43/50, 86% with DMD) and their caregivers were interviewed. The median age was 12.5 years (IQR=9-17). All patients were eligible for evaluation by the Childhood Autism Rating Scale (CARS), of which 17/50 (34%) received a diagnosis of ASD; 18/35 (51.4%) and 11/31 (35.5%) showed scores consistent with an ADHD and OCD diagnosis, respectively. CARS scores and ASD diagnostic rate were higher among patients with variants affecting cerebral isoforms compared to other patients, cumulatively increasing with the involvement of more cerebral isoforms. The diagnosis of OCD was statistically associated with impairment of cerebral isoforms (x2=6.884, df=2, p=0.032). There was no association between the location of the pathogenic variant and the diagnosis of ADHD. Conclusion: We demonstrated that the prevalence of ASD (and higher CARS scores) and OCD among patients with dystrophinopathies is related to the position of the causal variant in DMD and the consequent involvement of cerebral isoforms, indicating an important genotype-phenotype correlation similar to that previously described for intellectual disability. Conversely, although ADHD is present in 50% of patients with DMD, we did not find an association with the involvement of cerebral isoforms.