Avaliação da inserção do farmacêutico na linha de cuidado e na individualização do tratamento do paciente de transplante alogênico de células tronco hematopoéticas como estratégia para agregar valor aos resultados de saúde

Abstract

O monitoramento terapêutico de fármacos (MTF) é empregado para a definição de doses específicas para cada paciente e otimização do tratamento farmacológico. É, portanto, o processo de individualização da dosagem, de forma a manter as concentrações sanguíneas do fármaco dentro de uma faixa-alvo (intervalo terapêutico ou janela terapêutica). Uma de suas aplicações é no transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). O TCTH alogênico é um tratamento potencialmente curativo indicado para doenças hematológicas malignas e não malignas em pacientes adultos e pediátricos. O tratamento é complexo, de alto custo, requer cuidados especializados, abordagem multidisciplinar e uso intensivo de recursos. A principal complicação após o TCTH é a doença do enxerto versus o hospedeiro (DECH), uma das principais causas de morbidade e mortalidade, limitando o sucesso do transplante. Os fármacos utilizados devem ser cuidadosamente selecionados e monitorados para evitar imunossupressão excessiva, rejeição do enxerto, surgimento de DECH, além do controle das interações medicamentosas que podem trazer toxicidade e efeitos adversos importantes. Esta tese foi elaborada em formato de três artigos científicos com os seguintes objetivos: (1) determinar a eficácia e segurança de diferentes doses de ATG no TCTH; (2) avaliar a efetividade do monitoramento terapêutico de fármacos (MTF) pelo farmacêutico clínico na qualidade do cuidado do paciente submetido ao transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico e comparar a incidência de DECH e eventos clínicos com controles históricos; (3) estimar o custo total do período de internação para realizar TCTH alogênico e do MTF. Neste cenário, a imunoglobulina antitimócito (ATG) de coelho tem sido utilizada para a profilaxia da DECH, porém a melhor dose ainda não está bem estabelecida. Assim, realizou-se uma revisão sistemática e metanálise com o objetivo de determinar a eficácia e segurança de diferentes doses de ATG no TCTH alogênico. Verificou-se que doses mais altas (4–12 mg/kg) de ATG-T reduziram a incidência de DECH aguda grau III-IV (RR 0,60; IC 95% 0,42–0,84) e DECH crônica limitada (RR 0,64 95% CI 0,45–0,92) em comparação com doses mais baixas (2–7,5 mg/kg), porém doses mais altas aumentaram infecção pelo vírus Epstein-Barr (RR 1,90 IC95% 1,49–2,42) e a reativação do citomegalovírus (RR, 1,30; IC95% 1,03–1,64). Uma dose menor que 7 mg/kg sugere melhor relação risco-benefício do que uma maior. Adicionalmente, realizou-se um estudo de coorte com controles históricos para avaliar a efetividade do monitoramento terapêutico de fármacos (MTF) no Serviço de TCTH do HCPA. Para contribuir com melhores resultados do TCTH, foi instituído o MTF a partir de 2018, o qual foi realizado com os principais imunossupressores usados na profilaxia da DECH - ciclosporina (CsA) e tacrolimo (TAC) - e o quimioterápico bussulfano (Bu). Esses fármacos apresentam janela terapêutica estreita, e variabilidade interindividual significativa nas concentrações sanguíneas. No MTF, o farmacêutico sugere o ajuste de doses considerando, além dos níveis séricos, variáveis clínicas e potenciais interações medicamentosas. O grupo exposto ao MTF incluiu pacientes submetidos ao TCTH de 2019 a 2021 e o grupo não exposto, no período de 2015 a 2018. A incidência e a gravidade de DECHa e DECHc foi semelhante entre os grupos. Observou-se tendência a menor incidência de óbitos (p=0,094) e maior sobrevida em 24 meses (p=0,097) nos expostos. A reinternação por infecção na corrente sanguínea e fúngica foi menos frequente no grupo MTF, enquanto reinternação por infecção viral foi mais frequente. O processo do TCTH necessita de recursos especializados e seu custo varia de acordo com a doença, doador, tipo de condicionamento e complicações pós TCTH. Para a avaliação do custo de internação do paciente submetido ao TCTH foi realizado um estudo de microcusteio baseado no Time-Driven Activity-based Costing (TDABC) na mesma coorte. Esta metodologia permite definir os componentes de custo no nível mais detalhado, a partir de dados individuais do tratamento do paciente permitindo oportunidades e desafios para a melhoria do cuidado.

Therapeutic drug monitoring (TDM) is used to define specific doses for each patient and optimize pharmacological treatment. It is, therefore, the process of individualizing the dosage, in order to maintain the blood concentrations of the drug within a target range (therapeutic interval or therapeutic window). One of its applications is in hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). The Allogeneic-HSCT is a potentially curative treatment indicated for malignant and non-malignant hematological diseases in adult and pediatric patients. The treatment is complex, costly, and requires specialized care, a multidisciplinary approach and intensive use of resources. The main complication after HSCT is graft versus host disease (GVHD), one of the main causes of morbidity and mortality, limiting transplant success. The drugs used must be carefully selected and monitored to avoid excessive immunosuppression, graft rejection, emergence of GVHD and to control drug interactions that can cause toxicity and important adverse effects. This thesis was elaborated in the form of three scientific articles with the following objectives: (1) to determine the efficacy and safety of different doses of ATG in HSCT; (2) to evaluate the effectiveness of therapeutic drug monitoring (MTF) by the clinical pharmacist in the quality of care for patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and compare the incidence of GVHD and clinical events with historical controls; (3) to estimate the variability of costs among patients undergoing HSCT in the years 2015-2017 and 2019-2022 and (4) to describe the composition of costs according to the patients' health conditions over the hospitalization period. In this scenario, rabbit anti-thymocyte immunoglobulin (ATG) has been used for GVHD prophylaxis, but the best dose has not been defined yet. Thus, a systematic review and meta-analysis were carried out with the aimed to determine the efficacy and safety of different doses of ATG in allogeneic HSCT. Higher doses (4–12 mg/kg) of ATG-T reduced the incidence of grade III-IV acute GVHD (RR 0.60; 95% CI 0.42–0.84) and limited chronic GVHD (RR 0.64 95% CI 0.45–0.92) compared with lower doses (2–7.5 mg/kg), but higher doses increased Epstein-Barr virus infection (RR 1.90 95 % CI 1.49–2.42) and cytomegalovirus reactivation (RR, 1.30; 95% CI 1.03–1.64). A dose lower than 7 mg/kg suggests a better risk-benefit ratio than a higher one. Additionally, a cohort study with historical controls was performed to assess the effectiveness of therapeutic drug monitoring (TDM). To contribute to better HSCT results, TDM was instituted from 2019, which was performed with the main immunosuppressants used in GVHD prophylaxis, cyclosporine (CsA) and tacrolimus (TAC), and the chemotherapy drug busulfan (Bu). These drugs have a narrow therapeutic window and significant interindividual variability in blood concentrations. The pharmacist suggests adjusting the doses considering, in addition to serum levels, clinical variables, and potential drug interactions. The group exposed to TDM were patients who underwent HSCT from 2019 to 2021 and the group not exposed, from January 2015 to December 2018. The incidence and severity of GVHD and GVHDc were similar between groups. There was a trend towards a lower incidence of deaths (p=0.094) and higher 24-month survival (p=0.097) in cases. Readmission due to bloodstream and fungal infections was less frequent in the TDM group, while viral infections were more frequent. The HSCT process requires specialized resources, and its cost varies according to the disease, donor, type of conditioning, and post-HSCT complications. To assess the cost of hospitalization for patients undergoing HSCT, a micro-costing study based on Time-Driven Activity-based Costing (TDABC) was carried out. This methodology makes it possible to define cost components at the most detailed level, based on individual patient treatment data, allowing for opportunities and challenges for improving care.