Influência do enriquecimento ambiental na hiperalgesia induzida pela exposição neonatal à morfina em ratos

Abstract

O uso de analgésicos para sedação e analgesia em UTIs pediátricas é uma prática frequente, e a morfina é um dos fármacos mais utilizados. Com isso, a utilização precoce de opioides e a exposição a estímulos estressantes na infância estão relacionados a alterações no desenvolvimento neural. Contudo, podem aumentar a vulnerabilidade a psicopatologias na vida adulta e deste modo, desencadear prejuízos cognitivos, emocionais e sociais, além das alterações neuroquímicas. Neste contexto, estímulos externos positivos como enriquecimento ambiental (EA) podem ser uma estratégia de tratamento e seu potencial neuro protetor tem sido sugerido. Este trabalho teve como objetivo avaliar, em médio (P30) e longo prazo (P60), os efeitos do EA precoce em possíveis alterações neuro motores, nociceptivas, cognitivas, comportamentais e neuroquímicas induzidas pela administração repetida de morfina em ratos no período neonatal. Os reflexos neuromotores foram avaliados por meio dos testes de geotaxia negativa e reflexo do endireitamento. A resposta nociceptiva foi avaliada por meio dos testes da placa quente e do Tail-flick, e a memória de longo prazo pelo teste de reconhecimento de objetos. A atividade exploratória e locomotora e o comportamento do tipo ansioso foram avaliados, respectivamente, por meio dos testes de campo aberto e labirinto em cruz elevado (LCE). Adicionalmente, foram analisados níveis de BDNF e TNF-α, em hipocampo, hipotálamo, tronco encefálico e medula espinhal. Os dados foram expressos como média ± erro padrão da média (EPM). O programa SPSS 29.0 foi utilizado para todas as análises estatísticas. Esse projeto foi avaliado e aprovado pela CEUA-HCPA (#2022-0185). Os resultados demonstraram que filhotes expostos a administração precoce de morfina e a um ambiente enriquecido não apresentam alterações significativas no seu desenvolvimento neuro motor. Animais de 30 dias apresentaram: 1. Hiperalgesia induzida pela morfina (Tail-flick) e pelo EA (placa quente); 2. maior índice de reconhecimento; comportamento do tipo ansioso que foi revertido pelo EA. Animais de 60 dias apresentaram: 1. Analgesia induzida pelo EA; 2. comportamento do tipo ansioso induzido pela morfina que foi revertido pelo EA. Todos os parâmetros neuroquímicos foram modulados pela idade e os níveis de BDNF em hipocampo e tronco encefálico foram aumentados pelo EA. É importante salientar a necessidade do desenvolvimento de estudos pré-clínicos que contribuam para uma melhor compreensão dos efeitos do tratamento com morfina no período neonatal ao longo da vida possibilitando, desta forma, a busca de terapias que possam prevenir ou reverter estes efeitos, como o EA.

The use of analgesics for sedation and analgesia in pediatric intensive care units is a common practice, with morphine being one of the most frequently employed drugs. Consequently, early opioid administration and exposure to stressful stimuli during childhood have been associated with alterations in neural development. However, they may also increase vulnerability to psychopathologies in adulthood, potentially leading to cognitive, emotional, and social impairments, in addition to neurochemical changes. In this context, positive external stimuli such as environmental enrichment (EE) may serve as a treatment strategy, and their neuroprotective potential has been proposed. The present study aimed to evaluate, in the medium (P30) and long term (P60), the effects of early EA on possible neuromotor, nociceptive, cognitive, behavioral, and neurochemical changes induced by repeated administration of morphine in rats in the neonatal period. Neuromotor reflexes were evaluated through the negative geotaxis and the righting reflex tests. Nociceptive response was assessed using the Hot Plate and the Tail-flick tests, while long-term memory was evaluated using the object recognition test. Exploratory and locomotor activity, as well as anxious-like behavior, were respectively evaluated through the open field (OF) and elevated plus maze tests (EPM). Additionally, levels of BDNF and TNF-α were analyzed in the hippocampus, hypothalamus, brainstem, and spinal cord. Data were expressed as mean ± standard error of the mean (SEM). Statistical analyses were conducted using the SPSS 29.0 software. This project was evaluated and approved by the HCPA/CEUA (#2022-0185). Results indicated that neonates exposed to early morphine administration and an EE did not exhibit significant alterations in their neuromotor development. 30-day-old animals presented: 1. Hyperalgesia induced by morphine (Tail-flick), and EE (Hot Plate); 2. higher object recognition index; anxiety-like behavior that was reversed by EE. 60-day-old animals presented: 1. Analgesia induced by EE; 2. morphine-induced anxiety-like behavior that was reversed by EE. All neurochemical parameters were modulated by age, while BDNF levels in the hippocampus and brainstem were increased by EE. It is important to emphasize the need for the development of preclinical studies that contribute to a better understanding of the effects of neonatal morphine treatment throughout life, thereby enabling the search for therapies that can prevent or reverse these effects, such as EE.