Investigação dos efeitos neuroprotetores da N-acetilcisteína e acetil-L-carnitina em um modelo de crise epiléptica induzida por pentilenotetrazol em peixes-zebra

Abstract

A epilepsia é uma doença neurológica que afeta cerca de 1 a 2% da população. Caracteriza-se pela ocorrência de crises epilépticas que refletem os mecanismos neurais subjacentes da doença. Aproximadamente 30% dos pacientes não respondem aos tratamentos farmacológicos disponíveis. Portanto, é essencial explorar opções terapêuticas para o manejo dessa condição. Recentemente, o uso do peixe-zebra como organismo modelo tem sido destacado no estudo da epilepsia, pois pode contribuir para a compreensão dos mecanismos envolvidos nas crises epilépticas e para a pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos. O objetivo desta tese foi investigar o efeito da N-acetilcisteína (NAC) e da acetil-L-carnitina (ALC) nas crises epilépticas agudas induzidas pelo pentilenotetrazol (PTZ) em peixes-zebra. Inicialmente, foi realizada uma revisão sistemática, integrando estudos que abordaram os efeitos comportamentais, eletrofisiológicos e neuroquímicos de diferentes indutores químicos de crises epilépticas nesse organismo modelo. Foram identificados 201 artigos que preenchiam os critérios de inclusão nas bases de dados Pubmed, Scopus e Web of Science. O pentilenotetrazol (PTZ 10, 15 e 20 mM) foi o indutor químico mais utilizado, sendo que dentre os parâmetros comportamentais mais avaliados estão os estágios de crises epilépticas e a latência para cada estágio. Foi realizada uma análise de risco de viés e qualidade de relato em uma amostra de 100 artigos, revelando que a randomização dos procedimentos e a apresentação dos dados incompletos foram pouco claras em 81% e 68% dos estudos, respectivamente. Nenhum dos estudos relatou o cálculo do tamanho da amostra. Após a revisão sistemática, foram conduzidos experimentos para avaliar os efeitos de diferentes concentrações (0,1, 1,0 e 10 mg/L) de NAC e ALC nas crises epilépticas agudas induzidas pelo PTZ em peixes-zebra em diferentes estágios de desenvolvimento. Nossos resultados indicam que, em qualquer uma das concentrações testadas, ambas as drogas não foram capazes de reduzir as crises epilépticas induzidas pelo PTZ. No entanto, a administração de diazepam demonstrou uma redução notável na intensidade das crises e um aumento nas latências para os estágios mais avançados das crises epilépticas. Nesse sentido, mais estudos são necessários para avaliar o potencial da NAC e ALC em diferentes concentrações, tempo de tratamento e protocolos no peixe-zebra.

Epilepsy is a neurological disease that affects approximately 1 to 2% of the population. It is characterized by the occurrence of epileptic seizures that reflect the underlying neural mechanisms of the disease. Approximately 30% of patients do not respond to available pharmacological treatments. Therefore, it is essential to explore alternative therapeutic options for managing this condition. Recently, the use of the zebrafish as a model organism has been highlighted in the study of epilepsy, as it can contribute to understanding the mechanisms involved in epileptic seizures and the research and development of new drugs. The aim of this thesis was to investigate the effect of N-acetylcysteine (NAC) and acetyl-L-carnitine (ALC) on acute epileptic seizures induced by pentylenetetrazole (PTZ) in zebrafish. Initially, a systematic review was conducted, integrating studies that addressed the behavioral, electrophysiological, and neurochemical effects of different chemical inducers of epileptic seizures in this model organism. A total of 201 articles meeting the inclusion criteria were identified from PubMed, Scopus, and Web of Science databases. pentylenetetrazole (PTZ 10, 15, and 20 mM) was the most commonly used chemical inducer, and among the most evaluated behavioral parameters were the stages of epileptic seizures and the latency for each stage. A risk of bias and quality of reporting analysis was performed on a sample of 100 articles, revealing that randomization of procedures and reporting of incomplete data were unclear in 81% and 68% of the studies, respectively. None of the studies reported sample size calculation. After the systematic review, experiments were conducted to evaluate the effects of different concentrations (0.1, 1.0, and 10 mg/L) of NAC and ALC on acute epileptic seizures induced by PTZ in different developmental stages. Assessment of behavioral parameters, such as seizure intensity and latency to seizure occurrence, provided data on the efficacy of these substances. Our results indicate that, at any of the tested concentrations, both drugs were not able to reduce PTZ-induced epileptic seizures. However, diazepam administration showed a remarkable reduction in seizure intensity and an increase in latencies to the more advanced stages of epileptic seizures. In this regard, further studies are needed to evaluate the potential of NAC and ALC at different concentrations, treatment durations, and protocols in zebrafish.