Abrindo caminhos para a cronomedicina : de estudos pré-clínicos e epidemiológicos à prática clínica

Abstract

Introdução: A existência de sistemas temporizadores, ou relógios biológicos, desde os organismos mais simples aos mais complexos, permite antecipar-se a determinados acontecimentos cíclicos gerando ritmicidade nos processos biológicos. Consequentemente, esse processo permite que o ser vivo funcione de forma paralela ao ambiente, sincronizando ritmos internos de processos fisiológicos e comportamentais aos ritmos externos e, portanto, confere melhor adaptação e manutenção da saúde ao organismo. Com o advento da eletricidade e mudança no estilo de vida, o ser humano deixou de organizar suas rotinas de acordo com as transições naturais do ambiente onde está inserido. As consequências para a saúde física e mental vem sendo cada vez mais estudadas, e a cronobiologia vem ganhando crescente reconhecimento através da cronomedicina. Diante disso, faz-se necessário ter à disposição ferramentas de fácil uso e aplicação para avaliação de ritmos bem como de suas perturbações. Objetivo: desenvolver e aprimorar ferramentas de avaliação e intervenção em ritmos biológicos para aplicabilidade na área da cronomedicina. Metodologia: Estudo 1: Desenvolvemos uma ferramenta para auxiliar pesquisadores que não são da área de Cronobiologia durante a elaboração do desenho do estudo, bem como da coleta, análise, interpretação e divulgação dos resultados levando em consideração ritmos biológicos. Estudo 2: Investigamos o impacto da exposição a diferentes sistemas de iluminação nas oscilações cerebrais de roedores. Estudo 3: Avaliamos o impacto do uso de equipamentos individuais de proteção contra luz durante a noite no desenvolvimento e crescimento de neonatos prematuros. Estudo 4: Validamos escala desenvolvida para avaliação dos ritmos de humor (Instrumento de Ritmo de Humor - MRhI) para as línguas espanhola e inglesa, e realizamos uma análise transcultural do MRhI para compreender quais itens mantinham boas propriedades psicométricas entre amostras coletadas no Brasil, na Espanha e no Canadá. Resultados: Estudo 1: Criamos um fluxograma e um checklist destacando os principais aspectos que devem ser considerados e documentados no planejamento, desenvolvimento e comunicação dos estudos que visam analisar ritmos biológicos ou não, com objetivo de aumentar a validade, reprodutibilidade e qualidade geral das investigações científicas. Estudo 2: Diferentes regimes de claro-escuro afetam significativamente as oscilações cerebrais em ratos jovens e adultos. A luz constante aumenta a potência da oscilação delta em ambas as idades, a luz dinâmica aumenta a potência de beta nos ratos juvenis, e a luz dinâmica e a luz constante aumentam a potência em oscilações de alta frequência nas idades juvenil e adulta. Em relação à assimetria, a luz afeta a assimetria inter-hemisférica e a rede neural ântero-posterior, e possivelmente impacta o comportamento sono-vigília, o que ainda pretendemos compreender em análises futuras. Estudo 3: Os diferentes regimes de claro/escuro afetam o desenvolvimento dos neonatos. Os neonatos incluídos no grupo de uso de máscara para proteção contra luz receberam alta em média 4 dias antes daqueles que não utilizaram máscara, sugerindo que o ambiente escuro durante a noite associado ao uso de máscaras cria melhores condições para o desenvolvimento dos neonatos prematuros na unidade de tratamento intensivo. Estudo 4: Em humanos, faltam instrumentos para avaliar a percepção da ritmicidade. Portanto criamos um instrumento para uso na ligua Portuguesa, Inglesa e espanhol. Tanto a versão em espanhol, quanto a versão em inglês do MRhI demonstraram ter consistência interna, com alfa de Cronbach de 0.70 e 0.75 respectivamente. Além disso, em ambos estudos os participantes identificaram picos de manifestação das variáveis somáticas e cognitivas com mais frequência que as variáveis afetivas. Na amostra espanhola, as diferenças de acordo com gênero foram observadas apenas para libido, com as mulheres relatando a existência de pico para libido com maior frequência que homens, enquanto na amostra canadense, mulheres relataram maior frequência de picos diários de irritabilidade, ansiedade, tristeza e falar com amigos, enquanto os homens apresentaram picos com maior frequência para resolver problemas, libido e motivação para praticar exercícios. Por fim, a avaliação psicométrica do MRhI nas amostras brasileira, espanhola e canadenese permitiu um refinamento do instrumento, onde 11 dos 15 itens, que apresentaram boas propriedades entre culturas, foram mantidos em uma versão mais curta e revisada do MRhI (MRhI-r). Além disso, a análise da rede revelou uma estrutura onde o item relacionado ao sono desempenha um papel central na ligação dos domínios cognitivo, somático e afetivo. Desta forma, o MRhI-r é uma nova ferramenta para investigar a autopercepção da ritmicidade de sintomas e comportamentos relacionados ao humor, com boas propriedades psicométricas em múltiplas culturas. Conclusões: Nesta tese, a relevância de intervenções e aplicabilidade de instrumentos de avaliação em ritmos biológicos foi demonstrada através de estudos pré-clínicos, clínicos e epidemiológicos. O primeiro estudo fornece um guia útil para instruir projetos de pesquisa que possam servir de base para ações de prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças levando ritmos biológicos em consideração. Tanto a exposição à luz exerce impacto nos ritmos cerebrais de roedores, como o uso de máscara contra exposição à luz durante a noite é capaz de diminuir o tempo até a alta hospitar em neonatos humanos. Estudos longitudinais que busquem associar a exposição à luz com características dinâmicas durante o dia e o escuro durante a noite para reforçar a sincronização dos ritmos e melhorar desfechos em saúde são de extrema importância como potenciais estratégias de prevenção e tratamento dentro da Cronomedicina. Por fim, o MRhI demonstrou ser um instrumento confiável e de fácil aplicação que pode ser útil em estudos transculturais sobre a associação entre padrões diários de variabilidade do humor e saúde mental. É uma ferramenta inovadora no estudo de transtorno de humor, na medida em que leva em consideração as possíveis percepções das oscilações de comportamentos que até agora não são avaliados pelos instrumentos que medem intensidade de humor ou presença de transtorno de humor. Estudos adicionais que avaliem a percepção de mudanças diárias do humor em amostras clínicas podem contribuir para a aplicação deste instrumento no diagnóstico e tratamento de transtornos psiquiátricos.

Introduction: The existence of temporal systems, or biological clocks, in organisms of all levels of complexity, enables anticipating certain cyclical events, generating rhythmicity in biological processes. Consequently, this process allows the living being to function in parallel to the environment, synchronizing internal rhythms of physiological and behavioral processes with external rhythms and, therefore, providing better adaptation and health maintenance. With the advent of electricity and lifestyle changes, human beings no longer organize their routines according to the natural transitions of the environment. The consequences for physical and mental health have been studied, and chronobiology has been gaining increasing recognition through chronomedicine. Therefore, it is imperative to have available easy-to-use tools to evaluate rhythms and its disturbances. Objective: to develop and improve tools for assessment and intervention in biological rhythms for applicability in Chronomedicine. Methodology: Study 1: We developed a tool to assist researchers who are not from the Chronobiology field during the study design, as well as the collection, analysis, interpretation and dissemination of results taking into account biological rhythms. Study 2: We investigated the impact of exposure to different lighting systems on brain oscillations in rodents. Study 3: We evaluated the impact of using individual light protection equipment at night on the development and growth of preterm infants. Study 4: We validated a scale developed to evaluate mood rhythms (Mood Rhythm Instrument - MRhI) for the Spanish and English languages, and carried out a crosscultural analysis of the MRhI to understand which items maintained good psychometric properties among Brazilian, Spanish and Canadian samples. Results: Study 1: We created a flowchart and checklist highlighting the main aspects that must be considered and documented in the planning, development and communication of studies that aim to analyze biological rhythms or not, to increase the validity, reproducibility and general quality of the scientific investigations. Study 2: Different light-dark regimes significantly affect brain oscillations in juvenile and adult rats. Constant light increases delta oscillation power at both ages, dynamic light increases beta power in juvenile rats, and dynamic light and constant light increase power in high-frequency oscillations in juvenile and adult ages. Regarding asymmetry, light affects inter-hemispheric asymmetry and the antero-posterior neural network, and possibly impacts sleep-wake behavior, which we still intend to understand in future analyses. Study 3: Different light/dark regimes affect the development of newborns. The preterm infants included in the group using masks to light protection were discharged on average 4 days before the control group, suggesting that the dark environment at night associated with the use of masks creates better conditions for the development of newborns in the intensive care unit. Study 4: In humans, there is a lack of instruments to assess the perception of rhythmicity. Therefore, we criated an instrument for use in Portuguese, English and Spanish. Both the Spanish and English versions of the MRhI demonstrated adequate internal consistency, with Cronbach's alpha of 0.70 and 0.75 respectively. Furthermore, in both studies participants identified peaks of somatic and cognitive variables more frequently than affective variables. In the Spanish sample, differences according to gender were observed only for sexual arousal, with women reporting the existence of a peak in sexual arousal more frequently than men, while in the Canadian sample, women reported a higher frequency of daily peaks in irritability, anxiety, sadness and talking to friends, while men showed peaks more frequently in solving problems, sexual arousal and motivation to exercise. Finally, the psychometric evaluation of the MRhI in the Brazilian, Spanish and Canadian samples allowed a refinement of the instrument, where 11 of the 15 items showed good cross-cultural properties and were maintained in a shorter and revised version of the MRhI (MRhI-r). Furthermore, the network analysis revealed a structure where the sleeprelated item plays a central role in linking the cognitive, somatic and affective domains. Thus, the MRhI-r is a new tool to investigate the self-perception of the rhythmicity of mood-related symptoms and behaviors, with good psychometric properties across multiple cultures. Conclusions: In this thesis, we demonstrated the relevance of interventions and the applicability of assessment instruments in biological rhythms through pre-clinical, clinical and epidemiological studies. The first study provides a useful guide to instruct research projects that can serve as a basis for actions to prevent, diagnose and treat diseases, taking biological rhythms into account. Both exposure to light has an impact on the rodents’ brain rhythms, and the use of a mask against exposure to light at night is capable of reducing the time until hospital discharge in human neonates. Longitudinal studies that seek to associate exposure to light with dynamic characteristics during the day and darkness during the night to reinforce the synchronization of rhythms and improve health outcomes are extremely important as potential prevention and treatment strategies within Chronomedicine. Finally, the MRhI demonstrated to be a reliable and easy-to-use instrument that can be applied in cross-cultural studies on the association between daily patterns of mood variability and mental health. It is an innovative tool in the study of mood disorders, as it takes into account possible perceptions of behavioral fluctuations that have not yet been assessed by instruments that measure mood intensity or the presence of a mood disorder. Additional studies that evaluate the perception of daily mood changes in clinical samples may contribute to the application of this instrument in the diagnosis and treatment of psychiatric disorders.