Estudo da ação do floroglucinol, uliginosina B, sobre mediadores inflamatórios, estresse oxidativo e aminas biogênicas em diferentes estruturas cerebrais de roedores

Abstract

O gênero Hypericum é rico em floroglucinóis e tem despertado a atenção da comunidade científica e médica, especialmente a espécie europeia H. perforatum, por suas propriedades antidepressivas, parcialmente creditadas à hiperforina, um floroglucinol monomérico. A uliginosina B (ULI) é um derivado acilfloroglucinol dimérico descrito em aproximadamente 20 espécies de Hypericum nativas da América do Sul. Estudos prévios demonstraram que a ULI apresenta efeitos do tipo antidepressivo e antinociceptivo em roedores e que estes efeitos parecem ser, pelo menos em parte, ligados à sua capacidade de inibir a recaptação neuronal de monominas. Esses dados estão em acordo com a clássica teoria monoaminérgica da depressão. Porém, a depressão é uma doença multifatorial e heterogênea e evidências sugerem que a ativação de vias imuno-inflamatórias e o estresse oxidativo e nitrosativo (O & NS) resultam em alterações comportamentais, neuroquímicas e neuroendócrinas observadas nos distúrbios depressivos. Sendo assim, o objetivo desta tese é aprofundar o estudo da potencial atividade antidepressiva da ULI e seu mecanismo de ação, com foco no sistema monoaminérgico, neuroinflamação e estresse oxidativo. A avaliação do efeito do tratamento agudo da ULI sobre o conteúdo extracelular de dopamina (DA) e seus metabólitos, ácido 3,4-di-hidroxifenilacético (DOPAC), ácido homovanílico (HVA) e 3-metoxitiramina (3-MT), e serotonina (5HT) e seu metabólito ácido 5- hidroxindolacético (5-HIAA), no núcleo accumbens de ratos, foi realizada através da técnica de microdiálise cerebral em ratos Wistar acordados. Foi também realizada avaliação do efeito da uliginosina B sobre parâmetros comportamental e bioquímicos, relacionados ao estresse oxidativo (conteúdo da glutationa reduzida, sulfidrilas, espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico e atividade da catalase), bem como da concentração de citocinas inflamatórias (IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF e IL- 12p70) no modelo de comportamento de doente (sickness behavior) e do comportamento tipo deprimido induzidos por LPS precedido do estresse da natação forçada, em camundongos CF1. A uliginosina B (30 mg/Kg i.p.) não alterou os níveis extracelulares de dopamina e seus metabólitos, nem os níveis intersticiais da serotonina e seu metabólito. Este achado está de acordo com um resultado anterior do grupo, que falhou em demonstrar o efeito de um extrato rico em floroglucinóis do mesmo tipo que uliginosina B sobre as concentrações intersticiais de dopamina e metabólitos no núcleo accumbens de ratos Wistar. Ainda, podemos inferir que a uliginosina B (15 mg/Kg v.o.), nesta dose e neste modelo, não protegeu os camundongos do sickness behavior, no entanto, a uliginosina B apresentou um efeito protetor parcial no comportamento do tipo depressivo induzido por LPS precedido da natação forçada, no teste de supensão pela cauda. Ainda, os resultados demonstram que a uliginosina B induz um aumento nos níveis da IL-10, glutationa reduzida e de MCP-1 e especula-se que esses dados possam contribuir para o seu efeito antidepressivo possivelmente relacionado com outras vias de sinalização.

Hypericum genus is rich in phloroglucinols and it has attracted the attention of the scientific and medical community, especially the European H. perforatum species, for its antidepressant properties, partially credited to hyperforin, a monomeric phloroglucinol. The uliginosin B (ULI) is a dimeric derivative acilphloroglucinol described in approximately 20 Hypericum species native of South America. Previous studies have shown that uliginosin B presents antidepressant-like and antinociceptive in rodents and these effects seem to be at least in part linked to its ability to inhibit neuronal monoamine reuptake. These data are in agreement with the classic monoamine theory of depression. However, depression is a multifactorial and heterogeneous disease. Evidence suggests that activation of immuno-inflammatory pathways and oxidative and nitrosative stress (O & NS) result in behavioral, neurochemical and neuroendocrine abnormalities observed in depressive disorders. Thus, the objective of this work is to deepen the study of potential antidepressant activity uliginosin B and its mechanism of action, focusing on the monoaminergic system, neuroinflammation and oxidative stress. The evaluation of the effect of acute treatment of uliginosine B on the extracellular content of dopamine (DA) and its metabolites, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), homovanylic acid (HVA) and 3-methoxythyramine (3-MT) and Serotonin (5HT) and its metabolite 5- hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) in the rat nucleus accumbens was performed by the brain microdialysis technique in awake Wistar rats. It was also carried out assessment of the effect on behavioral and biochemical parameters related to oxidative stress (reduced glutathione content, sulfhydryl, thiobarbituric acid reactive species and catalase activity) as well as the concentration of inflammatory cytokines (IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF and IL-12p70) in sickness behavior and depressive-like behavior LPS-induced preceded by swimming, in CF1 mice. The uliginosin B (30 mg/kg i.p.) did not alter the extracellular levels of dopamine and its metabolites, and serotonin and its metabolite. This finding is consistent with a previous result set, failed to demonstrate the effect of an extract rich in phloroglucinols the same type as uliginosin B for interstitial concentrations of dopamine and metabolites in nucleus accumbens of Wistar rats. Still, we can infer that uliginosin B (15 mg/kg v.o.) at this dose and in this model, did not protect the mice from sickness behavior, however, it showed a partial protective effect against the depressive-like effect of LPS in the tail suspension test. Noteworthy, the results demonstrate that uliginosin B induces an increase in IL-10, reduced glutathione and MCP-1 levels and it is speculated that such data may contribute to its antidepressant effect possibly related to other signaling pathways.