Complicações endocrinológicas da doença crítica : da hiperglicemia de estresse à fraqueza muscular adquirida na unidade de terapia intensiva

Abstract

A hiperglicemia de estresse refere-se à hiperglicemia e à intolerância à glicose, decorrentes da resistência à ação da insulina, que ocorrem como resposta metabólica à doença aguda. Se, por um lado, a hiperglicemia é vista como resposta adaptativa e benéfica, por outro, ela tem sido apontada como mal adaptativa. Inúmeros mecanismos envolvendo o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, a liberação de hormônios contrarreguladores de insulina e a liberação de citocinas inflamatórias interagem de forma complexa aumentando a disponibilidade de glicose durante a doença aguda grave, o que garante uma oferta de glicose suficiente a tecidos vitais. A hiperglicemia é, dessa forma, vista como uma resposta evolutiva atuando como combustível necessário para a necessidade de o organismo “lutar ou fugir”. Porém, estudos têm demonstrado piores desfechos, incluindo aumento de mortalidade, em pacientes com hiperglicemia de estresse. A relação causal entre hiperglicemia e mortalidade não é clara, podendo ser apenas um marcador de gravidade da doença. Postula-se que a hiperglicemia leve a disfunções mitocondrial, endotelial e imunológica, culminando em uma resposta imune insatisfatória do organismo. A hiperglicemia de estresse não parece ter a mesma magnitude em subgrupos diferentes de pacientes. Em pacientes com diabetes mellitus (DM), por exemplo, que são cronicamente expostos aos efeitos pró-inflamatórios, pró-trombóticos e pró-oxidativos de níveis cronicamente elevados de glicose, a correção intensiva da hiperglicemia por meio do uso de insulina endovenosa parece relacionar-se a piores desfechos. Sendo assim, dentro da uma perspectiva de medicina de precisão, o estado metabólico prévio pode ser importante para a individualização de alvos de controle glicêmico. Outro subgrupo particular de pacientes criticamente doentes é o de pacientes com DM e infecção por COVID-19, que tem sido acometido pela forma mais grave da doença viral. Acredita-se que os pacientes com DM, que se apresentam num estado basal de inflamação crônica, possam ter um sistema imune debilitado e sejam mais suscetíveis à “tempestade de citocinas” que ocorre durante a replicação viral. Em pacientes com DM e COVID-19 internados na unidade de terapia intensiva (UTI), um dos tantos desafios do tratamento é manter o controle glicêmico adequado. Seguindo a linha da medicina de precisão, é plausível que subgrupos de pacientes com diferentes assinaturas genéticas respondam de forma diferente à exposição à hiperglicemia e, nesse contexto, a avaliação genética dos pacientes criticamente doentes pode ser muito interessante. Estudos têm demonstrado uma redução da translocação de transportadores de glicose para a membrana celular em contexto de estresse agudo e intensa resposta inflamatória. Alterações no gene receptor da insulina também têm sido identificadas e podem associar-se à resistência à ação da insulina e à hiperglicemia crônica. Com o avanço da terapia intensiva, um número cada vez maior de sobreviventes à doença crítica aguda tem levado a novas condições clínicas, como a síndrome pós-cuidados intensivos (PICS). A PICS é definida como o surgimento ou agravamento de danos à saúde física, mental e cognitiva após uma internação prolongada na UTI e que persistem após a alta hospitalar, levando a uma piora significativa na qualidade de vida dos sobreviventes e seus familiares. Entre as complicações mais graves da cronificação da doença crítica aguda, encontra-se a fraqueza muscular adquirida na UTI (FA-UTI). A FA-UTI corresponde à fraqueza muscular generalizada que se desenvolve no curso da internação na UTI e para qual nenhuma outra causa pode ser identificada além da própria 14 doença aguda e do seu tratamento. Sua patogênese é complexa, mas sabe-se que a hiperglicemia desempenha um papel fundamental no seu desenvolvimento. Assim, o intrincado mecanismo que associa hiperglicemia, inflamação e FA-UTI deve ser melhor estudado a fim de se compreender os mecanismos fisiopatológicos e moleculares pelos quais a lesão muscular esquelética se desenvolve. Dessa forma, uma medicina individualizada e de precisão poderia ser implementada, melhorando desfechos clínicos dos pacientes criticamente doentes a curto e longo prazos. Nessa tese, estudamos diferentes aspectos dos efeitos da hiperglicemia na doença crítica, passando pelos efeitos do controle glicêmico em pacientes criticamente doentes com COVID-19 por meio de um estudo retrospectivo, pelo impacto da hiperglicemia de estresse na expressão de genes relacionados ao transporte da glicose no tecido muscular esquelético por meio de um estudo prospectivo, até uma metanálise dos fatores de risco para desenvolvimento de FA-UTI.

Stress-induced hyperglycemia refers to the increase in blood glucose levels in the face of acute disease. While it has been recognized as adaptive and beneficial, some deleterious effects are also well described. Several mechanisms involving the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, the secretion of counter-regulatory hormones, and the release of inflammatory cytokines contribute to increased glucose availability during severe acute illness. This response ensures an adequate supply of glucose to vital organs during critical illness, representing an evolutionary response acting as the necessary fuel for the need of the organism to “fight or flee”. However, studies have reported increased mortality rates in patients with stress-induced hyperglycemia. The causal relationship between hyperglycemia and mortality has not been definitively established, and stress-induced hyperglycemia may simply serve as a marker of disease severity. It has been postulated that hyperglycemia leads to mitochondria, endothelial cells, and the immune system dysfunction, resulting in suboptimal immune response. The relevance of stress-induced hyperglycemia varies among different patient subgroups. For instance, in patients with diabetes melitus (DM), who are chronically exposed to a low grade inflammatory, pro-thrombotic, and pro-oxidative effects of elevated blood glucose levels, the intensive correction of hyperglycemia with insulin therapy appears to be associated with worse outcomes. Therefore, the previous metabolic state is crucial for individualizing glycemic targets. Another subgroup of critically ill patients is those with DM and COVID-19 infection, who have been afflicted by the most severe form of the viral disease. It is believed that patients with DM, who present with a chronic state of inflammation, may have a compromised immune system and be more susceptible to the “cytokine storm” 16 that occurs during viral replication. In patients with DM and COVID-19 admitted to the intensive care unit (ICU), one of the many treatment challenges is to maintain proper glycemic control. In line with the principles of precision medicine, it is plausible that a subset of patients with diferent genetic signature may exhibit diferent responses to hyperglycemia. Studies have shown a reduced translocation of glucose transporters to the cell membrane during acute stress and a higher inflammatory response. Additionally, changes in the insulin receptor gene have been identified, potentially contributing to insulin resistance and chronic hyperglycemia. The growing number of survivors of critical illness has given rise to new clinical conditions such as the post-intensive care syndrome (PICS). This condition involves the onset or worsening of physical, mental, and cognitive health problems after a prolonged ICU stay, persisting after hospital discharge and significantly impairing the quality of life of ICU survivors and their family. One of the most important components of PICS is the ICU-acquired weakness (ICU-AW), a generalized muscle weakness that develops during ICU stay, with no identifiable cause other than the acute illness and its treatment. The pathophysiology of ICU-AW is complex, but hyperglycemia is known to play a significant role in its development. Therefore, it is crucial to further investigate the intricate interplay among hyperglycemia, inflammation, and ICU-AW. A better understanding of the pathophysiological and molecular mechanisms underlying skeletal muscle injury can pave the way for individualized approaches, ultimately improving the short and long-term clinical outcomes of critically ill patients. This tesis was dedicated to study several aspects of the effects of hyperglycemia in critical illness. Our investigation encompassed an evaluation of the effects of glycemic 17 control in critically ill patients with COVID-19, using a retrospective study. Additionally, we examined the impact of stress-induced hyperglycemia on the expression of genes associated with glucose transport in skeletal muscle, employing a prospective study. Finally, we conducted a comprehensive meta-analysis to identify risk factors contributing to the development of ICU-AW.