Planejamento, síntese e avaliação da atividade antitumoral em linhagem MCF-7 de derivados benzisoxazois

Abstract

O carcinoma mamário é a doença com maior mortalidade entre mulheres no mundo. A necessidade de tratamentos mais eficazes com menos efeitos colaterais tem incentivado a pesquisa de fármacos mais potentes e seletivos. O planejamento lógico de fármacos implica na criação e alteração de compostos visando alcançar resultados farmacologicamente relevantes. Essa abordagem envolve a identificação de substratos e substituintes com base na estrutura do alvo molecular, com foco em compostos heterocíclicos, como o núcleo 1,2-benzisoxasol, que desempenham um papel essencial no desenvolvimento de novos medicamentos e na melhoria das propriedades farmacêuticas. Este núcleo é valorizado por sua versatilidade estrutural e tem sido estudado em relação à atividade antitumoral, agindo como agonista de REβ com efeito antiproliferativo. Dessa forma, o presente estudo identificou, através de testes in silico, possível ação em receptores de estrogênio (alvo importante utilizado em terapias hormônio dependente). A rota sintética utilizada para a ciclização desse núcleo foi uma reação do tipo Barbier-Grignard. Os perfis de predição farmacocinético e de alvo biológico de 19 estruturas foram consideradas satisfatórias quanto aos parâmetros druglikeness e farmacocinéticos, entre elas 12 estruturas foram filtradas por docking para as quais foi estabelecido protocolo de síntese. Todos os intermediários de reação foram sintetizados e otimizados. A ciclização, etapa final, via reação tipo Barbier-Grignard se mostrou eficiente para obtenção de estruturas simples como 3-fenil-1,2-benzisoxazol (81 % de rendimento) e não demonstrou o desempenho esperado quando o meio reacional possui reagentes com substituintes mais complexos, sendo eles importantes para buscar aumento de interação do composto planejado com receptores fisiológicos, via acepção/doação de ligação de hidrogênio. Portanto, o trabalho apresenta uma promissora síntese convergente de ciclos 1,2-Benzisoxazol. Contudo, ainda se faz necessária a otimização das condições reacionais deste protocolo, visto que estruturas mais complexas acabam inviabilizando a ciclização do núcleo em compostos com maior grau de substituição. Para o 1,2-benzisoxazol avaliado quanto a viabilidade celular em MCF-7, não houve citotoxicidade até 100 μM.

Breast cancer has highest mortality rate disease in women all over the world. The mortality's high rate and side effects associated with treatment generate a great effort on search for new molecules, with a more potent profile, selective, and security, aiming for treatment improvement. In this scenario, the drug's rational design is an essential tool to develop, identify, and plan chemical modifications to obtain more potent compounds. Once a biological target is defined, it is possible to screen a vast diversity of substrates and ligands through similarity drug design, based on approved treatments and proposing structure modifications, aiming for better interaction with the receptor. Heterocyclic compounds are the most frequently observed fragments in approved drugs; thus, they can participate in several biochemical reactions through intermolecular interactions, being essential in the development of new drugs and/or to the refinement of druglikeness and pharmacokinetics properties. The 1,2-benzisoxasol scaffold is a privileged structure, due to its versatile sites to structural modifications and it is present in antitumoral activity with antiproliferative via REβ agonist studies. Thus, the present study identified, through in silico tests, possible action in estrogen receptors (an important target used in hormone-dependent therapies). The synthetic route used for cyclization of this scaffold was a Barbier-Gringnard like reaction. Pharmacokinetics profile prediction and biological target of 19 structures were considered satisfactory in druglikeness and pharmacokinetics parameters, between them, 12 structures were filtered by docking and established synthesis protocol. All reaction intermediaries were synthesized and optimized. The cyclization via Barbier-Grignard-like reaction show efficacy for simple structures (81% yield) and do not have the expected performance when the reaction media has more complex fragments, being them important to seek for an increase of interaction between the compound and physiological receptors, by acceptor/donor of hydrogen bonds. Therefore, this research presents a promising convergent synthesis of 1,2-benzisoxazole cycles. However, the optimization of the reaction conditions in this protocol remains necessary, given that more complex structures ultimately hinder the cyclization of the core into compounds with a higher degree of substitution. For the 1,2-benzisoxazole assessed for cellular viability in MCF-7, no cytotoxicity was observed up to 100 μM.