Aplicações de farmacometria no estudo da penetração de antifúngico no sistema nervoso central

Abstract

A incidência de infecções fúngicas que acometem o sistema nervoso central (SNC) apresenta um grande aumento devido a muitos fatores, que podem incluir o número crescente de pacientes imunocomprometidos, pacientes submetidos a quimioterapia, além do elevado número de pacientes vivendo com o vírus da imunodeficiência humana. A meningite fúngica é a forma mais frequente de apresentação das infecções fúngicas do SNC, que apresenta um difícil diagnóstico, com sintomas inespecíficos e sinais de irritação da meninge que podem estar ausentes. Uma alternativa ao tratamento dessa meningite é o uso do voriconazol, um antifúngico azólico de segunda geração que apresenta uma alta penetração no SNC em animais saudáveis e infectados e em humanos, com concentrações variáveis. Sabendo que para um fármaco atingir concentrações efetivas no local da infecção, sua penetração neste local é um fator necessário, e devido a características como presença ou não de inflamação, características fisiológicas, características farmacocinéticas e parâmetros físico-químicos dos fármacos podemos observar níveis de concentrações variados nas diferentes regiões do SNC. Dessa forma, o objetivo desse trabalho foi aplicar a farmacometria, através de modelos farmacocinéticos populacionais semi-mecanísticos, para entender as diferenças que ocorrem na penetração de antifúngicos no SNC de ratos e humanos. A fim de observarmos e entendermos os modelos que são utilizados para auxiliar o tratamento da criptococose, realizamos uma revisão da literatura sobre esse tema. Foi possível identificar que a maior parte dos artigos se referem a estudos de modelagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) e modelagem farmacocinética baseada em (PBPK), que são abordagens importantes que fornecem subsídios para um tratamento adequado. Diante disso, utilizando essas estratégias de modelagem, para desenvolvermos um modelo populacional farmacocinético (popPK) realizamos a coleta de dados da literatura para desenvolver um modelo que permitisse entender a relação da distribuição do voriconazol no SNC, observando duas regiões cerebrais (líquido intersticial cerebral e líquido cefalorraquidiano), juntamente com amostras plasmáticas. Após o desenvolvimento do modelo popPK usamos esse modelo para realizar simulações e avaliar a PTA utilizando as exposições observadas de voriconazol no líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações plasmáticas foram descritas por um modelo de dois compartimentos com eliminação de Michaelis-Menten (Vmax: 1,06 mg/h - Erro Padrão Residual: 13% (RSE); Km: 4,76 mg/L - RSE 20%; Q1: 2,69 L - RSE 18%; V1: 1,15 L - RSE 7%; V2: 0,37 L - RSE 18%) e a distribuição do voriconazol para o líquido intersticial cerebral (ISF) foi incorporada como um transporte bidirecional parametrizado como clearance intercompartimental de entrada e de saída (Qin: 0,81 L/h - RSE 13% e Qout: 0,63 L/h - RSE 13%, respectivamente e V3: 0,00041 L) e as concentrações do LCR foram incluídas como um quarto compartimento conectado ao compartimento do ISF (Q4: 0,33 L/h - RSE 19%; V4: 0,13 L/h - RSE 17%). A condição infecção foi identificada como covariável significativa para constante de Michaelis-Menten (Kminfectado: 8,13 mg/L) e clearance intercompartimental do compartimento do tecido cerebral para o compartimento central (Qoutinfectado: 0,388 L/h). Através de simulações, demonstrou-se que os regimes de doses simulados resultam em exposições plasmáticas, no LCR e no ISF foram suficientes para o tratamento de infecções por Cryptococcus neoformans. A penetração do voriconazol foi maior no tecido cerebral de ratos infectados por C. neoformans em relação ao grupo sadio, e as concentrações de LCR livre apresentaram maior penetração nos animais sadios. A análise de PTA, utilizando um índice PK/PD alvo de ƒAUC/MIC > 25 demonstrou que as concentrações do LCR obtidas após uma dose alométrica em uma escala de humanos a ratos são suficientes para erradicar a infecção. E que as concentrações do LCR podem ser utilizadas como preditores das concentrações observadas no ISF no caso do voriconazol.

The incidence of fungal infections that affect the central nervous system (CNS) is increasing due to many factors, which may include the increasing number of immunocompromised patients, patients undergoing chemotherapy, in addition to the high number of patients living with the human immunodeficiency. Fungal meningitis is the most frequent presentation of fungal infections of the CNS, which is difficult to diagnose, with nonspecific symptoms and signs of meningeal irritation that may be absent. An alternative to the treatment of this meningitis is the use of voriconazole, a second-generation azole antifungal that presents a high penetration in the CNS in healthy and infected animals and in humans, with variable concentrations. Knowing that for a drug to reach effective concentrations at the site of infection, its penetration at this site is a necessary factor, and due to characteristics such as the presence or absence of inflammation, physiological characteristics, pharmacokinetic characteristics and physical-chemical parameters of drugs, we can observe concentration levels varied in different regions of the CNS. Thus, the objective of this work was to apply pharmacometry, through semi-mechanistic population pharmacokinetic models, to understand the differences that occur in the penetration of antifungals in the CNS of rats and humans. In order to observe and understand the models that are used to aid the treatment of cryptococcosis, we performed a literature review on this topic. It was possible to identify that most of the articles refer to pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) and physiologically dependent pharmacokinetic (PBPK) modeling studies, which are important approaches that provide subsidies for an adequate treatment. Studies that performed simulations and evaluated the probability of reaching the target (PTA) show that many treatments used are not effective, and it is necessary to investigate new models that include more information about these difficult-to-treat infections and new dosage regimens. Therefore, using these modeling strategies, in order to develop a pharmacokinetic population model (popPK), we collected data from the literature to develop a model that would allow us to understand the relationship between the distribution of voriconazole in the CNS, observing two brain regions (cerebral interstitial fluid and cerebrospinal fluid), along with plasma samples. After developing the popPK model, we used this model to run simulations and evaluate PTA using the observed exposures of voriconazole in cerebrospinal fluid (CSF). Plasma concentrations were described by a two-compartment model with Michaelis-Menten elimination (Vmax: 1.06 mg/h - Residuals Standard Error: 13% (RSE); Km: 4.76 mg/L - RSE 20%; Q1: 2.69 L - RSE 18%; V1: 1.15 L - RSE 7%; V2: 0.37 L - RSE 18%) and the delivery of voriconazole to the cerebral interstitial fluid (ISF) was incorporated as a bidirectional transport parameterized as inlet and outlet intercompartmental clearance (Qin: 0.81 L/h - RSE 13% and Qout: 0.63 L/h - RSE 13%, respectively and V3: 0.00041 L) and concentrations of the CSF were included as a fourth compartment connected to the ISF compartment (Q4: 0.33 L/h - RSE 19%; V4: 0.13 L/h - RSE 17%). The infection condition was identified as a significant covariate for the Michaelis-Menten constant (Kminfected: 8.13 mg/L) and intercompartmental clearance from the brain tissue compartment to the central compartment (Qoutinfected: 0.388 L/h). Through simulations, it was demonstrated that the simulated dose regimens resulting in plasma, CSF and ISF exposures were sufficient for the treatment of Cryptococcus neoformans infections. Studies that performed simulations and evaluated the probability of reaching the target (PTA) show that many treatments used are not effective, and it is necessary to investigate new models that include more information about these difficult-to-treat infections and new dosage regimens. Therefore, using these modeling strategies, in order to develop a pharmacokinetic population model (popPK), we collected data from the literature to develop a model that would allow us to understand the relationship between the distribution of voriconazole in the CNS, observing two brain regions (cerebral interstitial fluid and cerebrospinal fluid), along with plasma samples. After developing the popPK model, we used this model to run simulations and evaluate PTA using the observed exposures of voriconazole in cerebrospinal fluid (CSF). Plasma concentrations were described by a two-compartment model with Michaelis-Menten elimination (Vmax: 1.06 mg/h - Residuals Standard Error: 13% (RSE); Km: 4.76 mg/L - RSE 20%; Q1: 2.69 L - RSE 18%; V1: 1.15 L - RSE 7%; V2: 0.37 L - RSE 18%) and the delivery of voriconazole to the cerebral interstitial fluid (ISF) was incorporated as a bidirectional transport parameterized as inlet and outlet intercompartmental clearance (Qin: 0.81 L/h - RSE 13% and Qout: 0.63 L/h - RSE 13%, respectively and V3: 0.00041 L) and concentrations of the CSF were included as a fourth compartment connected to the ISF compartment (Q4: 0.33 L/h - RSE 19%; V4: 0.13 L/h - RSE 17%). The infection condition was identified as a significant covariate for the Michaelis-Menten constant (Kminfected: 8.13 mg/L) and intercompartmental clearance from the brain tissue compartment to the central compartment (Qoutinfected: 0.388 L/h). Through simulations, it was demonstrated that the simulated dose regimens resulting in plasma, CSF and ISF exposures were sufficient for the treatment of Cryptococcus neoformans infections.