Estudo comparativo da difusão do éster etílico de indometacina associado a nanocápsulas, nanoesferas ou nanoemulsão através de sua hidrolise alcalina

Abstract

Para este estudo, o éster etílico de indometacina foi preparado através de condições clássicas de esterificação e associado à suspensões coloidais de nanocápsulas (NC), nanoesferas (NS) e nanoemulsão (NE) preparadas pelo método da nanoprecipitação (NC e NS) ou pelo método da emulsificação espontânea (NE), objetivando associar um derivado lipofilico de um fármaco modelo a estas nanopartículas e utilizar sua reação de hidrólise alcalina como sonda para o estudo das supraestruturas destes sistemas. A caracterização fisico-química dos sistemas após preparação, foi realizada através da determinação de pH, do diâmetro de partícula e da taxa de associação. Um método analítico de cromatografia líquida de alta eficiência foi desenvolvido e validado para as determinações quantitativas do éster etílico de indometacina. Comprovou-se a estabilidade química do éster etílico de indometacina frente a hidrólise enzimática em plasma e em meios gástrico e intestinal simulados. Por outro lado, a reação de hidrólise alcalina desta substância ocorreu de maneira apreciável, mostrando um consumo total do substrato em menos de 10 minutos, quando a reação foi realizada em solução de acetonitrila. Para as reações do éster de indometacina associado aos colóides o consumo total de substrato ocorreu entre 8 horas (nanoesferas) e 24 horas (nanocápsulas). O consumo de éster de indometacina quando associado aos colóides é dependente de um processo difusivo, uma vez que os dados experimentais se correlacionam com os modelos de Higuchi e Korsmeyer-Peppas. Com esta modelagem clássica pode-se constatar que os fenômenos estudados são dependentes de uma difusão Fickiana. A modelagem matemática dos perfis de consumo do éster de indometacina permitiu descrever os processos através de uma equação monoexponencial para a reação do éster associado a nanoesferas e através de uma equação biexponencial para o consumo do éster associado a nanocápsulas e a nanoemulsão. A velocidade de consumo de éster de indometacina é determinada pela difusão do éster da partícula para a interface partícula-água. Pela medida do diâmetro efetivo das nanopartículas contendo éster de indometacina em meio alcalino foi observada a manutenção do diâmetro inicial dos colóides, evidenciando que uma possível erosão do polímero das estruturas de nanocápsulas e nanoesferas não ocorre, e desta forma o revestimento destas estruturas pode ser considerado muito poroso, permitindo os processos difusivos observados.

For this study, the indomethacin ethyl ester was prepared through classical conditions of esterification and was associated to coloidal suspensions of nanocapsules (NC), nanospheres (NS) and nanoemulsion (NE), which are prepared by nanoprecipitation method (NC and NS) or by spontaneous emulsification (NE), with the aim of associating a lipophilic derivative of a model drug to these nanoparticles and to use its alkaline hydrolysis reaction as probe for the study of their suprastructures. The physicochemical characterization of the systems, after preparation, was obtained through pH determination, particle sizes and the encapsulation rate. An analytical method of high performance liquid chromatography was developed and validaded to quantify the indomethacin ethyl ester. The chemical stability of indomethacin ethyl ester was determined face to enzimatic hydrolysis in simulated gastric and intestinal media. On the other hand, the total alkaline hydrolysis of this substance in acetonitrile solution was observed after 10 minutes. For the reactions of indomethacin ethyl ester associated with colloids the total disappearance of the substrate was observed after 8 hours (nanospheres), 12 hours (nanoemulsion), and 24 hours (nanocapsules). The disappearance of indomethacin ethyl ester associated with colloids is dependent on a process diffusive, once the experimental data were correlated with the Higuchi and Korsmeyer-Peppas models. Applying these classical models, it was possible to verify that the studied phenomena are dependent on a Fickian diffusion. The mathematical modeling of the profiles of the indomethacin ethyl ester disappearance has allowed describing the process as a monoexponential equation for the reaction carried out with the ester associated with nanospheres and as a biexponential equation when the ester was associated with nanocapsules or nanoemulsion. The indomethacin ester disappearance rate is determined by the diffusion of the ester from the particle to the particle-water interface. The maintenance of the initial diameters of the colloids was observed by the effetive diameter measurements of each suspension added into the alkaline medium. ln this way, a possible erosion of the particle structure was refuted, so the polymeric wall in the nanocapsules is a barrier but porous allowing the diffusion ofthe ester.