Desenvolvimento de sistema nanoestruturado contendo os fármacos pirazinamida e rifampicina para o tratamento da tuberculose pediátrica

Abstract

A tuberculose é uma doença crônica altamente infecciosa causada pela inalação do bacilo Mycobacterium tuberculosis. O tratamento da tuberculose consiste na associação de medicamentos tuberculostáticos a fim de prevenir o surgimento de resistência bacteriana. Embora exista uma padronização para o tratamento da tuberculose, poucos medicamentos pediátricos estão disponíveis comercialmente. Novas estratégias têm sido propostas para o desenvolvimento de medicamentos pediátricos, sendo bastante atrativo o emprego da nanotecnologia para a veiculação de fármacos devido às propriedades de mascaramento de sabor e aumento da biodisponibilidade de fármacos, diminuição dos efeitos colaterais e redução de doses. Esta tese de doutorado teve como objetivo inicial buscar relatos na literatura sobre os tipos de nanoestruturas descritas para o tratamento de doenças pediátricas. Objetivou-se ainda desenvolver um método de espectrofotometria de derivadas para a quantificação simultânea dos fármacos tuberculostáticos pirazinamida e rifampicina. Ainda, incorporar os fármacos pirazinamida e rifampicina em uma nanoestrutura e avaliar o efeito tuberculostático da formulação contra Mycobacterium tuberculosis. Através de uma revisão de literatura realizada até setembro de 2021, foi possível observar que entre os 51 artigos selecionados as principais motivações para o uso da nanotecnologia no desenvolvimento de formulações pediátricas foram: aumento da eficácia terapêutica, melhora do sabor do medicamento e terapia direcionada. A classe terapêutica mais encontrada foi anticancerígena, seguida de antivirais. Nanopartículas poliméricas, nanocarreadores à base de lipídios e micelas poliméricas foram as nanoestruturas mais citadas nesses estudos. Um método espectrofotométrico de primeira derivada foi desenvolvido e validado para a determinação simultânea de pirazinamida e rifampicina em formulação nanotecnológica. Além disso, obteve-se um nanoveículo contendo fármacos tuberculostáticos originando uma formulação líquida isenta de etanol, propilenoglicol, adoçantes ou aromatizantes. A formulação apresentou características nanotecnológicas com resultados de pH, potencial zeta e teor de fármacos adequados para sua potencial aplicação pretendida. O resultado do ensaio de inibição de Mycobacterium tuberculosis mostrou que o nanossistema contendo pirazinamida e rifampicina foi eficaz contra a 12 cepa H37Rv Mycobacterium tuberculosis. O conjunto de resultados obtidos no decorrer deste trabalho de tese aponta que o nanossistema proposto é bastante promissor para o tratamento da tuberculose na faixa etária pediátrica.

Tuberculosis is a highly infectious chronic disease caused by inhaling the bacillus Mycobacterium tuberculosis. Tuberculosis treatment consists of the association of tuberculostatic drugs in order to prevent the emergence of bacterial resistance. Although there is a standard for the treatment of tuberculosis, few paediatric drugs are commercially available. New strategies have been proposed for the development of paediatric drugs and the use of nanotechnology for the delivery of drugs is attractive due to the taste masking properties of drugs, improvement of drug bioavailability, reduction of side effects and dose reduction. The initial objective of this doctoral thesis was to search for reports in the literature on the types of nanostructures described for the treatment of paediatric diseases. The aim was also to develop a derivative spectrophotometry method for the simultaneous quantification of the tuberculostatic drugs pyrazinamide and rifampicin. Also, incorporate the drugs pyrazinamide and rifampicin in a nanovehicle and evaluate the tuberculostatic effect of the formulation against Mycobacterium tuberculosis. Through a literature review carried out until September 2021, it was possible to observe that among the 51 articles selected the main motivations for the use of nanotechnology in the development of paediatric formulations were: increased therapeutic efficacy, improved drug taste and targeted therapy. The most common therapeutic class was anticancer, followed by antivirals. Polymeric nanoparticles, lipid-based nanocarriers and polymeric micelles were the most cited nanostructures in these studies. First derivative spectrometric method was developed and validated for the simultaneous determination of pyrazinamide and rifampicin in nanotechnology formulation. Nanovehicle containing tuberculostatic drugs was synthesized resulting in a liquid formulation free of ethanol, propylene glycol, sweeteners or flavors. The formulation presented nanotechnological characteristics with satisfactory pH, zeta potential and drug content results. The result of the Mycobacterium tuberculosis inhibition assay showed that the nanosystem containing pyrazinamide and rifampicin was effective against the H37Rv Mycobacterium tuberculosis strain. This nanosystem could be a reasonable strategy to obtain a promising paediatric drug for tuberculosis therapy.