Programação perinatal : estudo do possível papel neuroprotetor do azeite de oliva sobre o comportamento e o metabolismo da prole adulta submetida à separação materna

Abstract

O estado nutricional materno durante a gestação e lactação, pode ter impacto direto no desenvolvimento do filhote e atuar de forma terapêutica em situações de estresse no início da vida. A separação materna (SM), é considerada um modelo de estresse, que consiste na ruptura da ligação mãe-filhote e que pode programar o metabolismo e o comportamento dos filhotes na vida adulta de maneira sexo-específica. A SM pode induzir alterações hipocampais que parecem estar intimamente correlacionadas com o desenvolvimento da depressão e, de modo geral, o estresse pode afetar outros fatores como o metabolismo energético, função mitocondrial, neurogênese e astrócitos. Nesse sentido, uma estratégia não farmacológica com característica neuroprotetora é o consumo de azeite de oliva (AO), que possui nutrientes que podem agir em diferentes regiões encefálicas, atuando na ativação de proteínas sensoras do metabolismo energético, manutenção da integridade mitocondrial e da barreira hematoencefálica (BHE), além de estar relacionado com neurogênese e prevenção de doenças neuropsiquiátricas. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos do consumo de uma dieta rica em AO no período gestacional/lactacional sobre o comportamento do tipo depressivo e fatores associados ao desenvolvimento da depressão em ratos submetidos à SM. No capítulo I realizou-se um compilado de dados da literatura acerca da importância do consumo de ácidos graxos (AG) durante o período perinatal, destacando os efeitos sobre o hipocampo e comportamento. A revisão forneceu evidências de que o ambiente intrauterino e pós-natal do filhote é modulado pela dieta materna. Por exemplo, o hipocampo durante as fases iniciais do desenvolvimento está passando por constantes processos de maturação e desenvolvimento e se mostrou extremamente modulado pelo consumo de dietas materna contendo diferentes AGs. Alterações precoces na sinaptogênese, na neurogênese, na astrogênese e na resposta inflamatória parecem estar diretamente relacionadas aos desfechos comportamentais dependentes do hipocampo na idade adulta. No capítulo II, utilizando modelo experimental de SM, observamos que o consumo de dieta materna contendo AO preveniu o ganho de peso nos ratos machos e diminuiu o comportamento anedônico induzido pela SM em ambos os sexos. De forma sexo específica, o AO preveniu os efeitos da SM sobre comportamento depressivo avaliado pelo nado forçado nos machos, bem como reduziu espécies reativas de oxigênio e aumentou a atividade de enzimas antioxidantes. Além disso, essa dieta mostrou efeitos específicos do sexo diminuindo a massa e o potencial mitocondrial, reduzindo a ativação de AMPK e aumentando o imunoconteúdo de sinaptofisina e da proteína de densidade pós-sináptica 95 (PSD-95) no hipocampo dorsal (HD) dos machos. Já a SM, causou diminuição da produção de radicais livres e diminuição do imunoconteúdo de SIRT1 no HD também dos machos. No capítulo III, utilizamos o mesmo modelo experimental para buscar compreender melhor os mecanismos de atuação do AO sobre a funcionalidade do hipocampo dorsal. Observamos que a dieta materna causou um aumento no imunoconteúdo de claudina-5 nos machos. Os filhotes separados provenientes de mães que consumiram AO apresentaram um aumento na marcação de astrócitos e ainda preveniram a redução da neurogênese causada pela SM. Dessa forma, conforme o capítulo I observamos a importância do consumo de AGs durante o período perinatal, e demonstramos através dos capítulos II e III que o consumo de AO durante o período perinatal atua como fator protetor em indivíduos que passaram pela SM, prevenindo o comportamento do tipo depressivo, possivelmente por meio de mecanismos relacionados ao metabolismo energético, sistema antioxidante, astrogênese e neurogênese.

Maternal nutritional status during pregnancy and lactation can have a direct impact on the development of the offspring and act therapeutically in stressful situations in early life. Maternal separation (MS) is considered a model of stress, which consists of the rupture of the mother-pup bond and that can program the metabolism and behavior of the pups in adult life in a sex-specific way. MS can induce hippocampal changes that seem to be closely correlated with the development of depression and, in general, stress can affect other factors such as energy metabolism, mitochondrial function, neurogenesis and astrocytes. In this sense, a non-pharmacological strategy with a neuroprotective characteristic is the consumption of olive oil (OO), which has nutrients that can act in different brain regions, acting on the activation of proteins that sense energy metabolism, maintenance of mitochondrial integrity and the blood-brain barrier. (BBB), in addition to being related to neurogenesis and prevention of neuropsychiatric diseases. Thus, the objective of this work was to investigate the effects of the consumption of a diet rich in OO in the gestational/lactational period on depressive-like behavior and factors associated with the development of depression in rats submitted to MS. In chapter I, a compilation of literature data was carried out on the importance of fatty acid (FA) consumption during the perinatal period, highlighting the effects on the hippocampus and behavior. The review provided evidence that the pup's intrauterine and postnatal environment is modulated by the maternal diet. For example, the hippocampus during the early stages of development is undergoing constant maturation and development processes and has been shown to be extremely modulated by the consumption of maternal diets containing different FAs. Early changes in synaptogenesis, neurogenesis, astrogenesis, and the inflammatory response appear to be directly related to hippocampus-dependent behavioral outcomes in adulthood. In chapter II, using an experimental model of MS, we observed that the consumption of maternal diet containing OO prevented weight gain in male rats and decreased the anhedonic behavior induced by MS in both sexes. In a sex-specific way, OO prevented the effects of MS on depressive behavior assessed by forced swimming in males, as well as reduced reactive oxygen species and increased the activity of antioxidant enzymes. In addition, this diet showed sex-specific effects by decreasing mitochondrial mass and potential, reducing AMPK activation, and increasing the immunocontent of synaptophysin and postsynaptic density protein 95 (PSD-95) in the dorsal hippocampus (DH) of males. MS, on the other hand, caused a decrease in the production of free radicals and a decrease in the immunocontent of SIRT1 in DH also in males. In chapter III, we used the same experimental model to better understand the mechanisms of action of the OO on the functionality of the DH. We observed that maternal diet caused an increase in claudin-5 immunocontent in males. Separated offspring from mothers who consumed OO showed an increase in astrocyte labeling and even prevented the reduction in neurogenesis caused by MS. Thus, according to chapter I, we observe the importance of FAs consumption during the perinatal period, and we demonstrate through chapters II and III that OO consumption during the perinatal period acts as a protective factor in individuals who have undergone MS, preventing the behavior of the depressive type, possibly through mechanisms related to energy metabolism, antioxidant system, astrogenesis and neurogenesis.