Síntese de compostos heterocíclicos quirais e aquirais inibidores de cruzaína e rodesaína : potenciais agentes para tratamento de tripanossomíases

Abstract

A Doença de Chagas e a Tripanossomíase Africana (HAT) são doenças negligenciadas, cujos agentes etiológicos são Trypanosoma cruzi e Trypanosoma brucei, respectivamente. Um dos alvos validados para o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento dessas doenças são as proteases, como a cruzaína, principal cisteíno-protease do T. cruzi e a TbrCATL para T. brucei. Após uma triagem, utilizando docking e High-throughput screening (HTS), o composto quiral N-(1-((2-(furan-2-il)-2-(piperidin-1-il)etil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)furan-2-carboxamida 2 foi identificado como um inibidor não covalente de cruzaína. Em outra triagem foi identificado o composto N4-benzil-N2-fenilquinazolina-2,4-diamina PH100 como inibidor não covalente das enzimas cruzaína e TbrCATL. Neste trabalho é descrita a síntese de quatro intermediários-chave para obtenção dos quatro estereoisômeros do composto 2, assim como a síntese dos quatro possíveis estereoisômeros deste composto. A síntese de nove análogos de PH100 também é descrita. Os building blocks foram sintetizados a partir do furfural ou ácido furóico, utilizando reagentes comerciais. Inicialmente, o furfural foi convertido em ácido furanilpropenóico através da reação de Doebner. Este ácido foi descarboxilado resultando em um vinilfurano, que foi submetido à dihidroxilação assimétrica de Sharpless, fornecendo um glicol S ou R. A proteção das hidroxilas foi seguida de uma SN2 com NaN3 resultando no derivado azido álcool, estereoespecificamente, com inversão da configuração. Reduzimos o grupamento azido para obter um aminoálcool, que foi protegido com (Boc)2O e em seguida sua hidroxila foi ativada com TsCl. Em seguida, substituímos o grupamento OTs por um grupamento azido em reação com NaN3. Posteriormente o grupo Boc foi removido e o anel piperidina foi formado. O grupamento azido foi reduzido, resultando no derivado de diamina 11S ou R, totalizando doze etapas para cada estereoisômero S ou R. Para obter os outros dois building blocks começamos com o ácido furóico 17 sendo acoplado ao S- ou R-2-amino-3-metilbutanoato de metila. Convertemos este éster a ácido carboxílico, e logo após ao éster ativado 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 2-(furan-2-carboxamido)-3-metilbutanoato (20R ou S). Finalizamos a rota realizando o acoplamento dos building blocks 11S ou R e 20R ou S, em diferentes reações, resultando nos quatro estereoisômeros do composto 2. Os compostos foram caracterizados por seus espectros no IV e RMN.

Chagas disease and Human African trypanosomiasis (HAT) are neglected diseases, whose etiological agents are Trypanosoma cruzi and Trypanosoma brucei, respectively. One of the validated drug target class for the treatment of these diseases are proteases, such as cruzain, the main T. cruzi cysteine protease and TbrCATL for T. brucei. After a screening, using docking and High-throughput screening (HTS), the chiral compound N-(1-((2-(furan-2-yl)-2-(piperidin-1-yl)ethyl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)furan-2-carboxamide 2 was identified as a non-covalent inhibitor of cruzain. In another computational trial, with commercially available compounds from database, N4-benzyl-N2-phenylquinazoline-2,4-diamine PH100 was identified as non-covalent inhibitor for cruzain and TbrCATL. In this work, we described the synthesis of four building blocks to obtain the four stereoisomers of 2, as well as the synthesis of these four stereoisomers. The synthesis of nine PH100 derivatives is described too. The building blocks were synthesized in several steps starting from furfural or 2-furoic acid and using commercially available reagents. First, furfural was converted to furanylpropenoic acid by Doebner reaction. This acid was decarboxylated providing vinylfuran, that was submitted to asymmetric Sharpless dihydroxylation providing S or R enantiomer glycol. Protection of hydroxyl groups followed by reaction with NaN3 provided the azido alcohol derivative, stereospecifically with inversion of configuration. We proceeded reducing the azido group to obtain an amino alcohol. This amino was protected with (Boc)2O and then the hydroxyl was activated with TsCl. Next, we replaced the OTs with NaN3 and then the Boc group was removed. At last, we made the formation of a piperidine ring and the azido group was reduced resulting in the diamine derivative 11S or R in 12 steps for each stereoisomer. To obtain the two another building blocks to synthesize 2 stereoisomers, we started with 2-furoic acid 17 being coupled to S- or R- methyl 2-amino-3-methylbutanoate. After, we convert the ester to carboxylic acid resulting in S- or R-2-(furan-2-carboxamido)-3-methylbutanoic acid 19. At last, we coupled the building blocks 11S or R and 20R or S affording four stereoisomers of compound 2. Compounds were characterized by its IR and NMR spectra.