Planejamento, síntese e avaliação biológica de compostos fenólicos

Abstract

Infecções causadas por micro-organismos resistentes à antibioticoterapia representam um dos grandes desafios da saúde pública, acarretando em altas taxas de mortalidade, aumento no tempo de internação e gastos do sistema de saúde. Adesão e colonização são pré-requisitos para o estabelecimento de biofilme que resulta em maior resistência bacteriana. Assim a maioria das infecções associadas a biofilmes são de difícil erradicação e tratamento. O desafio é encontrar novos agentes antibacterianos com mecanismos inovadores de ação, incluindo compostos antiaderentes. A delfinidina é um polifenol, pertencente à classe dos taninos condensados (procianidinas) que apresenta importante atividade contra a formação de biofilme bacteriano. Diante deste cenário esta dissertação propôs a obtenção de derivados fenólicos através de síntese orgânica, com o objetivo de avaliar estes compostos frente à formação de biofilme, ao crescimento bacteriano, a erradicação do biofilme já formado e também avaliar a citotoxicidade destes compostos. Os estudos de relação estrutura-atividade com catequinas visando atividade antibiofilme são bem restritos. Tais estudos são essenciais para otimizar as atividades avaliadas. Segundo nossos resultados o composto AP1 foi o que apresentou melhores resultados, na dose de 500 μM, frente à inibição da formação do biofilme e à inibição do crescimento bacteriano apresentando IC50 ˃ 500 μM. No ensaio preliminar da avaliação de citotoxicidade, os compostos AP1, AIV1 e AIB1 apresentaram IC50 superiores a 500 μM frente a células mononucleares humanas, não apresentando citotoxicidade em nenhuma das concentrações testadas. Os compostos AP1, AIV1 e AC1 apresentaram atividade significativa quando comparada ao controle na inibição da formação do biofilme nas diferentes cepas testadas, no entanto, esses compostos não apresentaram atividade promissora frente à erradicação de um biofilme já estabelecido.

Infections caused by microorganisms resistant to antibiotics represent a major public health challenges, resulting in high mortality rates, increased length of stay and costs of the health system. Adhesion and colonization are prerequisites for the establishment of biofilm that results in increased bacterial resistance. So most of the infections associated with biofilms are difficult to eradicate and treatment. The challenge is to find new antibacterial agents with innovative mechanisms of action, including adhesion compounds. The delphinidin is a polyphenol, belonging to the class of tannins (procyanidins), which has activity against important bacterial biofilm formation. In this context, this dissertation proposed obtaining phenol derivatives through organic synthesis, in order to evaluate these compounds against the formation of biofilm, the bacterial growth, eradication of biofilm already formed and assess the cytotoxicity of these compounds. Studies of structure-activity relationship with catechins aiming antibiofilm activity are very few. Such studies are essential to optimize the activities evaluated. According to our results compound AP1 showed the best results at a dose of 500 M, compared to inhibition of biofilm formation and bacterial growth inhibition IC50 presenting ˃ 500 M. In the preliminary test evaluation of cytotoxicity, AP1, AIV1 and AIB1 compounds showed IC50 greater than 500 M against human mononuclear cells, showing no cytotoxicity in any of the tested concentrations. AP1, AIV1 and AC1 compounds showed significant activity when compared to the control in the inhibition of biofilm formation in different strains tested, however, these compounds did not show promising activity against the eradication of a biofilm already established.