Desenvolvimento e validação de metodologia analítica para dimesilato de lisdexanfetamina na forma farmacêutica cápsula

Abstract

O dimesilato de lisdexanfetamina (LDX) é um pró-fármaco estimulante da classe das anfetaminas, de longa duração e com menor risco de potencial de abuso e é indicado no tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade. Não existe monografia disponível para este fármaco em nenhum código oficial, deste modo faz-se necessário o desenvolvimento e validação de métodos para assegurar a qualidade da forma farmacêutica. O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para determinação de LDX na forma farmacêutica cápsula e o estudo da estabilidade preliminar do fármaco. LDX SQR foi preparado em nosso laboratório, após extração de LDX da forma farmacêutica cápsula, apresentando 99,56% de pureza, determinada por balanço de massas e identificado por espectroscopia de infravermelho, RMN de 1H e 13C e LC-ESI-QTOF. A identificação de LDX na forma farmacêutica cápsula foi realizada por UV, CL-UV e CL-DAC comparando-se com a SQR. Os métodos, CL-UV, CL-DAC e CL-EM, desenvolvidos e validados para a quantificação de LDX cápsula demonstraram-se específicos, lineares, exatos, precisos e robustos. Os três métodos foram considerados indicativos de estabilidade, pois apresentaram a capacidade de determinar o fármaco frente a produtos de degradação obtidos por estudos de degradação forçada. A análise estatística (ANOVA) determinou que os métodos são intercambiáveis para o objetivo pretendido. O estudo da cinética de fotodegradação do fármaco foi realizado por 48 h de exposição. O fármaco apresentou uma extensão de degradação de 68% quando as amostras foram analisadas por CL-DAC e 62% quando analisadas por CL-Q-ATV e dois produtos de degradação obtidos foram identificados. LDX foi submetida à hidrólise ácida e alcalina em diferentes condições (0.01 M, 0.1 M, 0.5 M e 1 M de DCl e NaOD) e analisadas por RMN de 1H, 13C, HSQC e HMBC e um produto de degradação foi identificado, um diasteroisômero da LDX: dimetanosulfonato de (2R)-2,6–diamino–N–[(1S)–1–metil–2–feniletil] hexanamida.

Lisdexamfetamine dimesylate (LDX) is a stimulant prodrug of amphetamine class, long-lasting and with less risk of abuse potential and it is indicated for the treatment of Attention Deficit Disorder/Hyperactivity Disorder. There is no monograph available for this drug in any official code, thus it is necessary the development and validation of methods to ensure the quality of dosage form. The objective of this work was the development and validation of analytical methods for determination of LDX in capsule and the evaluation of drug stability in forced degradation. LDX reference standard material (RSM) was prepared in our laboratory through extraction from capsules, with 99.56% of purity, determined by mass balance and identified by infrared spectroscopy, 1H-NMR, 13C-NMR and LC-ESI-QTOF. The identification of LDX in capsules was performed by UV, LC-UV and LC-CAD comparing with SRM. LC-UV, LC-CAD and LC-MS methods developed and validated for the quantification of LDX in capsules proved to be specific, linear, accurate, precise and robust. The three methods were considered stability-indicating because they exhibited the ability to determine the drug even in the presence of degradation products obtained by forced degradation studies. ANOVA statistical analysis demonstrated that the methods are interchangeable for the intended purpose. LDX photodegradation kinetics study was carried out for 48 h exposure. The drug showed a degradation extent of 68% when the samples were analyzed by LC-CAD and 62% when analyzed by LC-ESI-QTOF and two degradation products obtained were identified. LDX was subjected to acid and alkaline hydrolysis under different conditions (0.01 M , 0.1 M, 0.5 M and 1 M NaOD and DCL) and analyzed by 1H, 13C, HSQC and HMBC NMR and one degradation product was identified, a diastereoisomer of LDX: (2R)-2,6-diamino-N-[(2S)-1-phenylpropan-2-yl] hexanamide.