Avaliação da atividade antitumoral, antioxidante e anti-edematogênica de nanocápsulas de núcleo lipídico contendo resveratrol e/ou curcumina

Abstract

A busca por tratamentos mais efetivos é um dos principais estímulos para novas pesquisas na área farmacêutica, dando suporte ao emprego da nanotecnologia. Além disso, a utilização de substâncias presentes em plantas, frutas e especiarias para o tratamento de doenças como câncer, associadas à inflamação e ao estresse oxidativo, têm despertado grande interesse da comunidade científica. No presente estudo, nanocápsulas de núcleo lipídico contendo resveratrol e/ou curcumina, dois fitoquímicos com inúmeros benefícios à saúde, foram desenvolvidas com o intuito de contornar as suas limitações e aumentar a sua eficácia terapêutica. Primeiramente, uma avaliação dos principais benefícios da nanoencapsulação da curcumina, tanto em sistemas lipídicos como poliméricos, foi realizada. Uma criteriosa revisão da literatura acerca das aplicações in vivo da curcumina nanoencapsulada demonstrou que os sistemas carreadores nanoestruturados são uma excelente ferramenta para aumentar a sua biodisponibilidade, a sua vetorização ao sistema nervoso central, bem como, seus efeitos terapêuticos. Na primeira etapa experimental deste estudo, o efeito antitumoral da curcumina associada à nanocápsulas de núcleo lipídico foi avaliado em modelo experimental de gliomas. Após ensaios in vitro, a maior citotoxicidade da curcumina nanoencapsulada com relação à curcumina em solução foi dependente da linhagem celular utilizada. No modelo in vivo de gliomas foi observado uma redução no tamanho e na malignidade do tumor, e um aumento da sobrevida dos animais tratados com a curcumina associada às nanocápsulas. Em um segundo momento, nanocápsulas de núcleo lipídico contendo resveratrol e/ou curcumina com adequadas propriedades nanotecnológicas foram desenvolvidas. A associação dos polifenóis não influenciou nas características físico-químicas das suspensões. A nanoencapsulação foi capaz de diminuir a fotodegradação dos polifenóis e a co-encapsulação aumentou a fotoestabilidade do resveratrol. Ainda, a nanoencapsulação aumentou a atividade antioxidante dos polifenóis e um efeito mais pronunciado foi observado devido à co-encapsulação. Os resultados promissores obtidos in vitro estimularam a avaliação dos efeitos in vivo das nanocápsulas de núcleo lipídico contendo os polifenóis individualmente ou co-encapsulados. Para tal, utilizou-se o modelo animal de artrite induzida pelo Adjuvante Completo de Freund (CFA). Neste modelo, apenas os polifenóis nanoencapsulados foram capazes de reduzir o edema causado pela administração do CFA. Uma maior atividade anti-edematogênica foi observada após a administração das nanocápsulas contendo a associação dos polifenóis, estando esta atividade acompanhada de uma redução do dano à cartilagem e ao osso e reduzida infiltração linfocitária no soro dos animais. Os resultados nesta tese demonstraram a viabilidade tecnológica da preparação de nanocápsulas de núcleo lipídico contendo resveratrol e/ou curcumina, com potencial aplicação para o tratamento de tumores cerebrais e de doenças relacionadas ao estresse oxidativo e processos inflamatórios.

The search for more effective treatments is one of the main stimuli for new researches in the pharmaceutical area, supporting the use of nanotechnology. Furthermore, the utilization of substances found in plants, fruits and spices to treat diseases like cancer, associated with inflammation and oxidative stress, have attracted great interest from the scientific community. In the present study, lipid-core nanocapsules containing resveratrol and/or curcumin, two phytochemicals with innumerable health benefits, were developed in order to circumvent its limitations and enhance their therapeutic efficacy. First, a review of the main benefits of curcumin- loaded to nanostructured systems, whether lipidic, polymeric or other type, were performed. A discerning review concerning in vivo applications of curcumin nanoencapsulated demonstrated that nanostructured carrier systems are an excellent tool to increase their bioavailability, the targeting to the central nervous system as well as its therapeutic effects. In the first experimental phase of this study, the antitumor effect of curcumin loaded in lipid-core nanocapsules was evaluated in experimental model of gliomas. After in vitro assays, the highest cytotoxicity of nanoencapsulated curcumin compared with solution of curcumin was dependent on the cell line used. In the in vivo model of gliomas, a reduction in the size and malignancy of the tumor and an increase in the survival rate were observed after treatments with curcumin-loaded nanocapsules. In a second step, lipid-core nanocapsules containing the association of resveratrol and curcumin with adequate nanotechnological properties were developed. The association of polyphenols did not influence the physicochemical characteristics of the suspensions. The nanoencapsulation was able to decrease the phodegradation of polyphenols and the co-encapsulation improved resveratrol photostability. Moreover, the nanoencapsulation increased the antioxidant activity of polyphenols and a more pronounced effect was observed due to the co-encapsulation. The promising in vitro results which were obtained stimulated the evaluation of in vivo effects of polyphenols encapsulated individually or associated in lipid-core nanocapsules. To that, a Complete Freund’s Adjuvant (CFA)-induced arthritis model was used. In this model, only nanoencapsulated polyphenols were able to reduce the swelling caused by the administration of CFA. A higher anti-edematogenic activity was observed after administration of nanocapsules containing the combination of polyphenols, which was accompanied by a reduction of the damage to the cartilage and bone and reduced lymphocyte infiltration in the serum of animals. The results of this thesis demonstrated the technical feasibility of preparation lipid-core nanocapsules containing resveratrol and/or curcumin, with a potential application for the treatment of brain tumors and diseases related with oxidative stress and inflammation process.