Avaliação da contribuição do receptor de estrogênio acoplado à proteína G (GPER1) na consolidação e reconsolidação da memória em modelo experimental com ratos Wistar

Abstract

O estradiol (E2) embora, seja um hormônio de produção na sua maioria gonadal, pode ser sintetizado no sistema nervoso a partir do colesterol por uma conversão dependente de aromatase. Seus efeitos, irão depender dos níveis hormonais e da interação de diferentes receptores de estrogênio nos circuitos neurais. Seus mecanismos de resposta ainda não foram completamente esclarecidos, porém sabe-se que ocorrem por meio da ativação de receptores intracelulares de estrogênio (ERs), ERα e Erβ, os quais funcionam através da indução da transcrição gênica e do recentemente caracterizado, receptor de estrogênio acoplado à proteína G (GPER1), relacionado à uma rápida sinalização da membrana, mediada pelo seu ligante estradiol . Sabe-se que o estradiol está envolvido em diversas funções de neuroproteção, controle da neuroinflamação, promovendo também o crescimento de sinapses glutamatérgicas, e com importância na função mitocondrial. Essas ações são fundamentais para a manutenção da função cognitiva, memória e proteção contra danos celulares associados ao estresse cognitivo. Essas funções são muito bem descritas na literatura com relação a fêmeas, porém seus efeitos em machos, ainda são muito pouco explorados. Sendo assim, será importante determinar quais os efeitos fisiológicos desses receptores de estrogênio, especialmente o acoplado a proteína G, durante a consolidação e reconsolidação da memória, em ratos machos. O objetivo do presente trabalho foi buscar estabelecer o papel do GPER1 nos processos de consolidação e reconsolidação da memória, além de investigar o perfil temporal da ativação do receptor GPER1 sobre a consolidação da memória de ratos machos adultos, por meio da administração sistêmica de seu agonista G-1. A administração subcutânea de G-1 (0, 15, 75 ou 150 μg/kg), foi realizada em intervalos diferentes após a realização do treino nas tarefas comportamentais de reconhecimento de objeto e esquiva inibitória.. Os grupos que receberam tratamento com G-1 na dose mais alta, imediatamente após o treino, apresentaram ação melhoradora da memória em ambas as tarefas, enquanto a administração do seu antagonista G15 (100 μg/kg) teve efeito amnésico na tarefa de reconhecimento de objeto. A administração de G-1 3 ou 6 horas após o treino não teve efeitos sobre a memória nas duas tarefas. Além disto, também não foi observado efeito sobre a reconsolidação da memória de esquiva inibitória. Desta forma, neste trabalho, exploramos estratégias farmacológicas através da administração do agonista e do antagonista de GPER1, levando em consideração seu perfil temporal, em testes comportamentais, para melhor compreensão dos seus efeitos em ratos machos adultos saudáveis. A partir dos resultados obtidos, podemos concluir que a estimulação do GPER1 modula positivamente os estágios iniciais da consolidação da memória.

Estradiol (E2), although mostly a gonadal hormone, can be synthesized in the nervous system from cholesterol by an aromatase-dependent conversion.. Its effects will depend on hormone levels and the interaction of different estrogen receptors in neural circuits. Its mechanisms have not yet been fully clarified, but they are known to occur through the activation of intracellular estrogen receptors (ERs), ERα and Erβ, which act through the induction of gene expression - and the recently characterized, G protein-coupled estrogen receptor (GPER1) related to a rapid membrane signaling, mediated by its ligand, estradiol . It is known that estradiol is involved in several functions, including neuroprotection, control of neuroinflammation, also promoting the growth of glutamatergic synapses, and with importance in mitochondrial function. These actions are essential for the maintenance of cognitive function, memory and protection against cellular damage associated with cognitive stress. These functions are very well described in the literature in relation to females, while on males are still very little explored. Therefore, it will be important to determine the physiological effects of these estrogen receptors, particularly of those of G protein-coupled receptors, during the consolidation and reconsolidation of memory, in males rats. The aim of the present study was to establish the role of GPER1 in the processes of memory consolidation and reconsolidation, in addition to investigating the temporal profile of the participation of the GPER1 on memory consolidation in adult male rats, through the systemic administration of its agonist, G-1. The subcutaneous administration of G- 1 (0, 15, 75 or 150 μg/kg), was performed at different intervals after the training session of behavioral tasks of object recognition and inhibitory avoidance. Groups that received treatment with G-1 at the highest dose, immediately after training showed improved memory in both tasks. The administration of GPER1 antagonist, G15 (100 μg/kg), impaired object recognition memory consolidation G1 administration at 3 or 6 hours after training revealed no effects on inhibitory avoidance and recognition memory. Moreover, we did not observe any effects of G1 administration on inhibitory avoidance memory reconsolidation. Therefore, in the present work, weused pharmacological strategies through the administration of GPER1 agonist and antagonist, taking into account their temporal profile, in behavioral tests, to better understand their effects in adult male rats. Taking together the present findings indicate that GPER1 stimulation modulates early memory consolidation in male rats.