Ação dos ácidos graxos poli-insaturados ômega 3 sobre a função executiva : identificando suscetibilidades com base no ambiente perinatal e na caracterização genética

Abstract

A suscetibilidade diferencial genética sugere que indivíduos podem reagir de forma diversa aos ambientes, exibindo desde respostas não adaptativas quando expostos à adversidade, até um padrão fenotípico adaptativo quando em ambiente considerado benéfico. O sistema dopaminérgico tem sido associado à modulação da plasticidade de respostas frente à variação na qualidade ambiental. Os ácidos graxos poli-insaturados ômega 3 (n-3 PUFAs) modulam a neurotransmissão dopaminérgica, alterando a sensibilidade para recompensas no estriado, e o controle inibitório e a impulsividade no córtex pré-frontal, efeitos significativos em indivíduos expostos a adversidades precoces. As variantes genéticas humanas que participam da biossíntese e metabolismo dos n-3 PUFAs estão fortemente associadas a desfechos cardiometabólicos e neuropsiquiátricos. PLIN4 é uma proteína da família PAT que atua no armazenamento de gotículas de lipídios. Uma de suas isoformas, codificada pelo polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) rs8887, interage com os n-3 PUFAs, conferindo proteção sobre a obesidade para os carreadores do alelo A desta variante. O gene FADS1 também parece estar particularmente implicado em efeitos sobre os sistemas cardiovascular e neuropsiquiátrico, sendo algumas de suas variantes associadas ao transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) apenas em crianças expostas a insultos precoces. Neste trabalho, exploramos interações gene-ambiente através:1- de uma revisão teórica da associação entre o consumo de n-3 PUFAs e exposição ao estresse precoce e seus efeitos sobre o neurodesenvolvimento, contido no capítulo 1; 2 - da análise da interação entre uma variante do gene PLIN4 e a qualidade do ambiente fetal, representado pelo peso ao nascer, sobre o controle inibitório, em uma amostra de crianças (capítulo 2); 3 - da elaboração de escores de expressão poligênica da rede do gene FADS1 e medidas de variação da qualidade do ambiente perinatal sobre fenótipos ligados ao controle de impulsos em duas coortes de crianças (capítulo 3). Objetivo geral: Avaliar a interação entre fatores ambientais perinatais e genes envolvidos com a capacidade biossintética e com resposta celular e tecidual aos PUFAs sobre desfechos em saúde mental na infância. Métodos: Capítulo 1 –Realizamos uma revisão não sistemática da literatura envolvendo o consumo de n-3 PUFAs, exposição ao estresse precoce e seus efeitos sobre o neurodesenvolvimento. Capítulo 2 - Analisamos o genótipo e as respostas ao Stop-Signal Reaction Time (SSRT), que quantifica o controle inibitório, de 254 crianças de cinco anos de idade provenientes da coorte canadense intitulada Maternal Adversity, Vulnerability and Neurodevelopment (MAVAN). Capítulo 3- Neste trabalho, utilizamos dados de duas coortes prospectivas de nascimentos. A partir da coorte principal MAVAN, analisamos dados de genotipagem e resultados do Child behavior check list (CBCL) e do Information Sampling Task (IST) de uma amostra de 135 crianças de 5 anos de idade. A coorte de comparação foi proveniente do projeto The Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC), de onde extraímos a genotipagem e dados do Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) de um total de 4223 crianças de 9 anos. Criamos um índice cumulativo de eventos pós-natais que incluiu muitos preditores estabelecidos de saúde e desenvolvimento infantil, incluindo risco para psicopatologia tardia. A exposição à adversidade e suporte pós-natal foram computados nas duas coortes comunitárias de nascimento, usando informações sobre saúde durante a gravidez, peso ao nascer, idade gestacional, renda, violência doméstica / abuso sexual, tensão conjugal, além de tabagismo, ansiedade e depressão maternas. Construímos também um escore genético baseado em genes coexpressos ao FADS1 no córtex pré-frontal com ênfase em SNPs funcionalmente relevantes durante um determinado período etário. Resultados: Capítulo 2- Não houve diferenças significativas entre os indivíduos carreadores do alelo A comparados aos não carreadores quanto aos principais confundidores (peso ao nascer, idade gestacional, duração da amamentação, sexo, escolaridade e renda maternas, tabagismo na gestação e ingestão de n-3 PUFAs na infância). Houve uma interação significativa entre peso ao nascer e o SNP rs8887 do gene PLIN4 na tarefa SSRT (p = 0,014), em que baixo peso ao nascer associou-se com menor controle inibitório apenas nos indivíduos não carreadores do alelo A deste SNP (B = - 586,81, beta = -1,452, t = 2,019, p = 0,045). Capítulo 3- Após controlar para comparações múltiplas, encontramos interações entre o escore genético e adversidade pós-natal para o domínio que avaliava TDAH no CBCL e impulsividade reflexiva no IST da coorte MAVAN e para o domínio hiperatividade no SDQ da coorte ALSPAC. Conclusão: Nossos achados demonstraram que tanto influências ambientais quanto genéticas participam na neuroplasticidade, através de efeitos interativos entre adversidades precoces e variantes ou redes gênicas relacionadas aos n-3 PUFAs atuando sobre a função executiva. Especificamente pudemos demonstrar que uma variante do gene PLIN4 interage com o peso ao nascer predizendo variações no controle inibitório em crianças. Além disso, utilizando preditores mais robustos em duas populações diferentes, encontramos interações gene-ambiente semelhantes, onde escores que combinaram exposições adversas pós-natais interagiram com o contexto genético, predizendo risco para psicopatologia relacionada ao TDAH. A partir destes resultados, sugere-se a implementação de medidas preventivas e psicoeducacionais focadas na qualidade do ambiente e do vínculo, através do estímulo do consumo de alimentos ricos em n-3 PUFAs e do favorecimento de programas de promoção da saúde da criança e da família.

Genetic differential susceptibility suggests that individuals can react differently to environments, ranging from non-adaptive responses when exposed to adversity to an adaptive phenotypic pattern when raised in a considered positive environment. The dopaminergic system has been associated with this plasticity in response to environmental quality. Omega 3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) modulate dopaminergic neurotransmission, altering the sensitivity for rewards in the striatal region and impulsivity and inhibitory control in the prefrontal cortex (PFC), particularly in individuals exposed to early life adversity. Interestingly, human genetic variants that participate in n-3 PUFA biosynthesis and metabolism are strongly associated with cardiometabolic and neuropsychiatric outcomes. PLIN4 is a protein belonging to the PAT family that acts in the storage of lipid droplets. One of the isoforms of human protein PLIN4, encoded by the rs8887 single nucleotide polymorphism (SNP), interacts with n3 PUFAs conferring a protective effect on obesity. This interaction is dependent on the presence of the A allele of the rs8887 SNP of the PLIN4 gene. The FADS1 gene also appears to be implicated in effects on the cardiovascular and neuropsychiatric system, with some of its variants associated with the attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) only for individuals exposed to perinatal insults. Here, we explore geneenvironment interactions through: Chapter 1- a review of the association between n-3 PUFA consumption, stress exposure and its effects on neurodevelopment; Chapter 2 - the analysis of the interaction between a PLIN4 gene variant and the quality of the early environment on inhibitory control in a children sample; Chapter 3- the elaboration of polygenic co-expression score of the FADS1 gene network and measures of variation in the quality of the perinatal environment on impulse control-related phenotypes in two samples. General Objective: To evaluate the interaction between perinatal environmental factors and genes involved with biosynthetic capacity and with cellular and tissue response to PUFAs on childhood mental health outcomes. Methods: Chapter 1 – We performed a non-systematic literature review involving the consumption of n-3 PUFAs, exposure to early stress and its effects on neurodevelopment. Chapter 2 - We analyzed the genotype and responses to the Stop-Signal Reaction Time (SSRT) task, which quantifies the inhibitory control, of 254 five-year-old children from the Canadian cohort entitled Maternal Adversity, Vulnerability and Neurodevelopment (MAVAN). Chapter 3- In this work, we used data from two prospective birth cohorts. From the main MAVAN cohort, we analyzed genotyping data and results from the Child behavior check list (CBCL) and the Information Sampling Task (IST) from a sample of 135 five-year-old children. The comparison cohort came from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children project (ALSPAC), from which we extracted the genotyping and data from the Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) of a total of 4223 nine-year-old children. We created a cumulative index of postnatal events that included many established individual predictors of child health and development, including the risk of later psychopathology. Exposure to adversity and postnatal support were computed in the two community birth cohorts, using information on health during pregnancy, birth weight, gestational age, income, domestic violence / sexual abuse, marital tension, in addition to smoking, anxiety and maternal depression. We also constructed a genetic score based on co-expressed to FADS1 genes in the prefrontal cortex with an emphasis on functionally relevant SNPs during a given age period. Results: Chapter 2- There were no significant differences between carriers compared to non-carriers of the allele A in the main confounders (birth weight, gestational age, breastfeeding duration, sex, education and maternal income, smoking during pregnancy and n -3 PUFAs in childhood). There was a significant interaction between birth weight and SNP rs8887 of the PLIN4 gene in the SSRTs task (p = 0.014), in which low birth weight was associated with less inhibitory control only in non-A allele-carriers individuals of this SNP (B = - 586.81, beta = -1.452, t = 2.019, p = 0.045), which have lower tissue sensitivity to n-3 PUFAs. Chapter 3- After controlling for multiple comparisons, we found interactions between genetic score and postnatal adversity for the domain that evaluated ADHD in the CBCL and reflexive impulsivity in the IST of the MAVAN cohort and for the hyperactivity domain in the SDQ of the ALSPAC cohort. Conclusion: Our findings demonstrated that both environmental and genetic influences participate in neuroplasticity, through interactive effects between early adversities and gene networks related to n-3 PUFAs acting on the executive function. Specifically, we were able to demonstrate that a variant of the PLIN4 gene interacts with birth weight, predicting variations in inhibitory control in children. In addition, using more robust predictors in two different populations, we found similar gene-environment interactions, where scores that combined adverse postnatal exposures interacted with the genetic context, predicting risk for ADHD-related psychopathology. Based on these results, we suggest preventive and psychoeducational measures focused on the quality of the environment and the bond, encouraging the consumption of foods rich in n-3 PUFAs and favoring programs to promote the health of the child and the family.