Desenvolvimento de sistemas nanoestruturados contendo Ritonavir para administração oral

Abstract

Ritonavir é um fármaco inibidor de protease utilizado como monoterapia ou em combinação com outros antirretrovirais para o tratamento da infecção do Vírus da Imunodeficiência Humana em crianças. A posologia duas vezes ao dia é um desafio para crianças e o gosto amargo metálico torna ainda mais difícil a adesão ao tratamento. O objetivo deste estudo foi desenvolver e avaliar formulações de nanopartículas contendo ritonavir para obter uma liberação prolongada. Três nanopartículas foram preparadas pela técnica de deposição interfacial de polímero pré-formado, utilizando Eudragit RS100. Ritonavir 1 mg/mL foi encapsulado no núcleo composto por ácido oleico, policaprolactona triol 300 ou policaprolactona triol 900. A fase aquosa foi composta por água e polissorbato 80. As suspensões foram caracterizadas quanto a distribuição de tamanho, Span, potencial zeta, pH, teor e eficiência de encapsulação. A morfologia foi avaliada através de microscopia eletrônica de transmissão. Um estudo de degradação em fluido gástrico simulado foi realizado, bem como um estudo da liberação in vitro. Mucoadesão também foi avaliada através do tamanho de partícula e potencial zeta. O sabor das formulações foi avaliado através de painel sensorial humano com 10 voluntários. As nanopartículas preparadas com ácido oleico apresentaram tamanho de 139 nm, potencial zeta -9,4 mV, Span 0,93, pH 3,29 e teor de 71 %. Nanopartículas de PCLT 300 apresentaram tamanho médio de 559 nm, potencial zeta 5,9 mV, Span 1,66, pH foi 4,23 e teor foi 73 %. Finalmente, nanopartículas de PCLT 900 apresentaram tamanho médio de 120 nm, Span 0,83, potencial zeta 7,0 mV, pH 4,2 e teor de 81%. O ritonavir foi 100 % encapsulado em todas as formulações. Imagens de microscopia eletrônica de transmissão demonstraram partículas esféricas. A formulação de policaprolactona triol 900 foi estável por 30 dias em temperatura ambiente, enquanto as formulações de ácido oleico e policaprolactona triol 300, 15 dias. A taxa de liberação do ritonavir foi maior e mais rápida para a solução de ritonavir, comparado às nanopartículas. A taxa de degradação da formulação com ácido oleico foi maior comparada às outras formulações. Todas formulações apresentaram propriedades mucoadesivas e a avaliação do sabor indicou que o tamanho de partícula pode influenciar na percepção, já que a nanopartícula com maior tamanho promoveu piora do sabor.

Development of nanostructured systems containing Ritonavir for oral administration Ritonavir is a protease inhibitor drug used as monotherapy or in combination with other antiretrovirals for the treatment of pediatric Human Immunodeficiency Virus infection. The twice daily posology is a challenge for children and the bitter metallic taste makes the adherence to the treatment even more difficult. The aim of this study was to develop and evaluate nanoparticle formulations containing Ritonavir for a sustained delivery. Three nanoparticles suspensions were prepared by interfacial deposition of preformed polymer, using Eudragit RS100. Ritonavir 1 mg mL-1 was encapsulated in the core composed by oleic acid, polycaprolactone triol 300 or polycaprolactone triol 900. The aqueous phase was composed of water and polysorbate 80. The suspensions were characterized in terms of size distribution, Span, zeta potential, pH, drug content and encapsulation efficiency. The morphology was evaluated by transmission electronic microscopy. A simulated gastric fluid degradation study was performed, as well as an in vitro drug release study. Mucoadhesion was also evaluated through particle size and zeta potential. The formulations taste was analyzed through a sensory panel with 10 volunteers. The nanoparticles prepared with oleic acid showed mean size of 139 nm, zeta potential – 9.4 mV, Span was 0.93, pH 3.29 and drug content was 71%. The polycaprolactone triol 300 nanoparticles showed mean size of 559 nm, Span was 1.66, zeta potential was 5.9 mV, pH 4.23, and drug content was 73 %. Finally, the PCLT 900 nanoparticles showed mean size of 120 nm, Span was 0.83, zeta potential was 7.0 mV, pH 4.2, and drug content was 81 %. The ritonavir was 100 % encapsulated in all prepared formulations. Transmission electronic microscopy photomicrographs demonstrated spherical particles. The polycaprolactone triol 900 formulation was stable for 30 days at room temperature, while oleic acid and polycaprolactone triol 300 formulations, 15 days. The release rate of the ritonavir was higher and faster for the free ritonavir than from nanoparticles. The degradation rate of the formulation with oleic acid showed was higher than the other formulations. The formulations tested showed mucoadhesive properties and taste evaluation indicated that particle size may influence taste perception, since the formulation with larger size of the nanoparticles, worsened the taste of suspension.