Marcadores do neurodesenvolvimento : o papel da genômica, substância branca e comprimento telomérico no TDAH

Abstract

A Tese investiga a complexa relação entre o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), a integridade da substância branca cerebral e o comprimento telomérico (CT), integrando dados de genômica e neuroimagem para elucidar os mecanismos biológicos subjacentes ao transtorno. O primeiro capítulo foca na aplicação de randomização mendeliana (RM) para avaliar uma possível relação causal entre a integridade da substância branca, medida pela anisotropia fracionada (FA), e o diagnóstico de TDAH. Foram analisados dados de 22 tratos da substância branca, revelando que a redução do FA global e especificamente nas fibras da cápsula interna anterior (ALIC), apresenta uma influência causal no TDAH. Essas fibras são responsáveis pelas conexões do sistema límbico, frequentemente comprometido em pacientes com TDAH. Esses achados fornecem novas evidências sobre o papel da substância branca na neurobiologia do TDAH e sugerem alvos potenciais para intervenções diagnósticas e terapêuticas. No segundo capítulo, relação entre a substância branca e os sintomas de TDAH foram explorados de uma forma experimental, utilizando dados de neuroimagem de 7.160 crianças do estudo Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD). Foram aplicados modelos estatísticos avançados para analisar associações entre a FA e os sintomas de desatenção e hiperatividade. Os resultados indicam que a integridade de tratos cortico-estriados e do fascículo longitudinal superior, especialmente em regiões parietais e temporais, está fortemente associada aos sintomas de desatenção, mas não aos de hiperatividade. Esses achados reforçam o papel crítico da substância branca nas redes neurais subjacentes ao TDAH e avançam na compreensão dos mecanismos neurodesenvolvimentais do transtorno. O terceiro capítulo explora a associação entre TDAH e o comprimento dos telômeros, um marcador biológico de envelhecimento celular. Utilizando dados de estudos de associação genômica ampla (GWAS) com milhares de indivíduos, além de amostras clínicas da Rede TDAH Brasil, foram investigadas as correlações genômicas e fenotípicas e o efeito causal entre o CT e o TDAH. Os resultados mostraram que o TDAH está associado ao encurtamento dos telômeros, sugerindo que a genética subjacente ao transtorno pode acelerar o processo de envelhecimento celular. A análise revelou ainda que o escore poligênico (PGS) para telômeros mais curtos está associado a maior gravidade dos sintomas de TDAH. Esses achados fornecem evidências importantes sobre os mecanismos biológicos que conectam o TDAH a processos de envelhecimento, abrindo caminho para novas abordagens em saúde mental. Em conjunto, os três capítulos desta Tese avançam o conhecimento sobre a neurobiologia do TDAH, destacando a contribuição da genômica, da integridade da substância branca e o papel do envelhecimento celular, com potenciais implicações para o desenvolvimento de novas ferramentas diagnósticas e intervenções terapêuticas mais precisas no manejo do transtorno.

The thesis investigates the complex relationship between Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), white matter integrity, and telomere length (TL), integrating genomic and neuroimaging data to elucidate the biological mechanisms underlying the disorder. The first chapter focuses on the application of Mendelian randomization (MR) to assess a possible causal relationship between white matter integrity, measured by fractional anisotropy (FA), and ADHD diagnosis. Data from 22 white matter tracts were analyzed, revealing that a reduction in global FA, specifically in the fibers of the anterior limb of the internal capsule (ALIC), has a causal influence on ADHD. These fibers are responsible for connections within the limbic system, which is often compromised in ADHD patients. These findings provide new evidence on the role of white matter in the neurobiology of ADHD and suggest potential targets for diagnostic and therapeutic interventions. The second chapter experimentally explores the relationship between white matter and ADHD symptoms, using neuroimaging data from 7,160 children in the Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) study. Advanced statistical models were applied to analyze associations between FA and symptoms of inattention and hyperactivity. The results indicate that the integrity of cortico-striatal tracts and the superior longitudinal fasciculus, particularly in parietal and temporal regions, is strongly associated with inattention symptoms, but not with hyperactivity. These findings reinforce the critical role of white matter in the neural networks underlying ADHD and further understanding of the neurodevelopmental mechanisms of the disorder. The third chapter explores the association between ADHD and telomere length, a biological marker of cellular aging. Using data from large-scale genome-wide association studies (GWAS) involving thousands of individuals, as well as clinical samples from the ADHD Brazil Network, the study investigated genomic and phenotypic correlations and the causal effect between TL and ADHD. The results showed that ADHD is associated with telomere shortening, suggesting that the underlying genetics of the disorder may accelerate the cellular aging process. The analysis further revealed that the polygenic score (PGS) for shorter telomeres is associated with greater severity of ADHD symptoms. These findings provide important evidence on the biological mechanisms connecting ADHD to aging processes, paving the way for new approaches in mental health care.Together, the three chapters of this thesis advance knowledge on the neurobiology of ADHD, highlighting the contribution of genomics, white matter integrity, and cellular aging, with potential implications for the development of new diagnostic tools and more precise therapeutic interventions in managing the disorder.