Potencial efeito sinérgico da estimulação magnética transcraniana repetitiva e/ou baixas doses de naltrexona em modelo animal de dor crônica inflamatória orofacial

Abstract

Introdução: Disfunções temporomandibulares (DTMs) são importantes causas de dor orofacial crônica e acometem de 5 a 12% da população, sendo mais prevalentes em mulheres. Dores crônicas orofaciais são de difícil tratamento, sendo muitas vezes refratárias aos tratamentos convencionais. Desta forma, terapias alternativas como o uso de baixas doses de Naltrexona (BDN) e Estimulação Magnética Transcraniana repetitiva (EMTr) têm sido investigadas em diferentes quadros de dor crônica. Neste contexto, esta dissertação objetivou avaliar os efeitos da associação de baixas doses de Naltrexona (BDN) e/ou Estimulação Magnética Transcraniana repetitiva (EMTr) sobre parâmetros nociceptivo, comportamental e biomarcadores em um modelo animal de dor crônica orofacial inflamatória. Metodologia: 40 ratos Wistar machos adultos foram divididos primeiramente em 2 grupos: CFA (administração intra-articular de 50 μl de CFA - Complete Freund’s Adjuvant) e controle (sem intervenção). Após a indução do modelo e, confirmado o estabelecimento 10 dias após a injeção de CFA, o grupo CFA foi subdividido em CFA (sem tratamento); CFA + BDN (tratamento com BDN), CFA + EMTr (tratamento com EMTr) e CFA + BDN + EMTs (tratamento com BDN e EMTr). Os ratos foram expostos a uma sessão diária de EMTr e/ou administração de BDN, por 10 dias consecutivos. Foram avaliadas alodinia mecânica, pelo teste de von Frey Facial; hiperalgesia térmica, pelo teste da placa quente; comportamentos locomotor e exploratório pelo teste do campo aberto; e comportamento tipo-depressivo pelo teste de borrifagem de sacarose. Também foram avaliados níveis de marcadores de neuroplasticidade (BDNF) em córtex pré frontal e soro (por ELISA), níveis de marcadores de neuroinflamação (TNF-α, IL-4) em gânglio trigeminal (por ELISA). Resultados: O modelo de dor utilizado induziu alodinia mecânica facial 10 dias após a aplicação do CFA. Foi verificada reversão da alodinia após o tratamento nos grupos CFA + BDN e CFA + BDN + EMTr, mas não no grupo CFA + EMTr, indicando a efetividade do tratamento com BDN, mas não com EMTr. Não foram evidenciados efeitos do modelo de dor e dos tratamentos sobre a hiperalgesia térmica ou sobre os comportamentos locomotor, exploratório e do tipo-depressivo, contudo, foi verificado que a EMTr provocou um aumento no comportamento de grooming em comparação com o grupo controle e o grupo tratado com BDN. Os parâmetros bioquímicos avaliados não foram modulados pelo modelo de dor ou pelos tratamentos. Conclusão: Os tratamentos com baixas doses de naltrexona foram efetivos para a reversão da alodinia mecânica em ratos submetidos a um modelo de dor orofacial inflamatória crônica, a EMTr não demonstrou a mesma efetividade, porém, incrementou a atividade de grooming no grupo submetido a este tratamento.

Introduction: Temporomandibular disorders (TMDs) affect 5 to 12% of the population. It is more common in women than in men and is an important cause of chronic orofacial pain. Chronic orofacial pain is difficult to treat and is often refractory to conventional treatments. Low Dose Naltrexone (LDN) and repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) have had their effects investigated in different situations of chronic pain, as new treatment alternatives. The objective of this study was to evaluate the effects of the association of low doses of Naltrexone and Transcranial Magnetic Stimulation on a model of chronic inflammatory orofacial pain. Methodology: 40 adult male Wistar rats were first divided into 2 groups: CFA (received CFA injection) and control (no intervention). After model induction the CFA group was subdivided into CFA (no treatment); CFA + LDN (treatment with LDN), CFA + rTMS (treatment with rTMS) and CFA + LDN + rTMS (treatment with LDN and rTMS). The animals were treated for 10 consecutive days with a daily treatment session of rTMS or LDN. Mechanical allodynia was assessed using the von Frey Facial test; thermal hyperalgesia, using the hot plate test; locomotor and exploratory behaviors through the open field test; and depressive-like behavior by the sucrose spray test. Levels of neuroplasticity markers (BDNF) in prefrontal cortex and serum (ELISA), and levels of neuroinflammation markers (TNF-α, IL-4) in trigeminal ganglion (ELISA). Results: The pain model induced facial mechanical allodynia 10 days after CFA application. Reversal of allodynia was observed after treatment in the CFA + LDN and CFA + LDN + rTMS groups, but not in the CFA + rTMS group, indicating the effectiveness of treatment with LDN, but not with rTMS, however, the rTMS-treated group demonstrated an increase in grooming activity compared to the control group and the LDN-treated group. There were no effects of the pain model and treatments on thermal hyperalgesia or on locomotor, exploratory and depressive-like behaviors. The biochemical parameters evaluated were also not influenced by the pain model and treatments. Conclusion: Treatments with low doses of naltrexone were effective in reversing mechanical allodynia in rats subjected to an inflammatory pain model; repetitive Transcranial Magnetic Stimulation did not demonstrate the same effectiveness. The group treated with rTMS demonstrated an increase in grooming activity compared to the control group and the group treated with LDN.