Miocinas como biomarcadores da atrofia muscular espinhal

Abstract

Introdução: A Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença neurodegenerativa autossômica recessiva, caracterizada pela degeneração progressiva e irreversível dos neurônios motores do corno anterior da medula espinhal, o que resulta em atrofia e fraqueza muscular proximal progressiva. Nos últimos anos, avanços significativos foram realizados no entendimento da fisiopatologia da AME que culminaram com a emergência de drogas modificadoras de doença altamente eficazes. Desta forma, a descrição da eficácia dessas drogas em contexto de mundo real, bem como a identificação de biomarcadores que possam prever a progressão, gravidade e resposta às novas terapias modificadoras da doença passaram a ser questões cruciais a serem respondidas. Objetivo: Descrever a Casuística da AME em um serviço de referência regional para doenças raras no Sul do Brasil, descrevendo os casos e relatando experiência de mundo real com tratamentos modificadores de doença. Além de investigar o papel dos níveis séricos de miostatina e follistatina como biomarcadores para a atrofia muscular espinhal, considerando a atrofia muscular secundária à desnervação como a principal manifestação clínica da doença. Metodologia: O primeiro estudo trata-se de uma coorte histórica unicêntrica que incluiu todos os pacientes com diagnóstico de atrofia muscular espinhal vinculados ao Hospital de Clínicas de Porto Alegre. O segundo estudo inicialmente avaliou a expressão gênica diferencial de miostatina e follistatina em um modelo lesional de desnervação do gastrocnêmio em camundongos, assim como em uma meta-análise de três conjuntos de dados em modelos transgênicos de camundongos de atrofia muscular espinhal e em dois estudos envolvendo humanos com atrofia muscular espinhal. Posteriormente, foi conduzido um estudo caso-controle envolvendo 27 pacientes com atrofia muscular espinhal e 27 controles, seguido por um estudo de coorte de 12 meses com 25 desses pacientes. Resultados: Identificamos que 74 pacientes estão atualmente em acompanhamento no centro de referência do Rio Grande do Sul (5,4% pré-sintomáticos, 24,3% AME tipo 1, 28,4% tipo 2, 36,5% tipo 3 e 5,4% tipo 4), dos quais, 41,9% receberam terapia específica para AME, e, destes, 96,8% receberam Nusinersen, com 19,35% deles mudando para terapia gênica com Onasemnogene Abeparvovec, e 6,4% iniciaram Risdiplam. Dos tratados, 80% apresentaram melhora no desempenho motor ao longo do período de acompanhamento, com menor resposta terapêutica associada ao início tardio do tratamento e baixos escores de função motora no início do estudo. No segundo estudo, a expressão gênica da miostatina no músculo esquelético diminuiu e a da folistatina aumentou após a denervação muscular lesional em camundongos, consistente com os achados na meta-análise de camundongos transgênicos SMA e no músculo iliopsoas de 5 pacientes com SMA tipo 1. Os níveis medianos de miostatina sérica foram significativamente mais baixos em pacientes com atrofia muscular espinhal (98 pg/mL; 5-157) em comparação com controles ( 412 pg/mL; 299-730) (P < 0.001). Níveis mais baixos de miostatina estavam associados a maior gravidade da doença com base em desfechos avaliados pelo clínico (Rho = 0.493-0.812; P < 0.05). Após 12 meses, houve uma redução adicional nos níveis de miostatina entre os casos de atrofia muscular espinhal (P = 0.021). Os níveis de follistatina não diferiram entre casos e controles, e não foram observadas mudanças significativas ao longo do tempo. A razão follistatina:miostatina aumentou significativamente em sujeitos com atrofia muscular espinhal e correlacionou-se inversamente com a gravidade motora. Conclusão: O nosso estudo do mundo real reforça a eficácia das terapias modificadoras da doença para AME no Brasil e no contexto de países com perfis socioeconômicos semelhantes, que é maior quanto mais precoce e melhor for o estado funcional do paciente. Além disso, os níveis séricos de miostatina mostram-se promissores como um novo biomarcador para avaliar a gravidade e progressão da AME.

Introduction: Spinal Muscular Atrophy (SMA) is an autosomal recessive neurodegenerative disease characterized by progressive and irreversible degeneration of motor neurons in the anterior horn of the spinal cord, resulting in progressive proximal muscle atrophy and weakness. In recent years, significant advances have been made in understanding the pathophysiology of SMA, culminating in the emergence of highly effective disease-modifying drugs. Consequently, describing the effectiveness of these drugs in real-world contexts, as well as identifying biomarkers that can predict disease progression, severity, and response to new disease-modifying therapies, has become crucial. Objective: To describe the casuistry of SMA in a regional reference center for rare diseases in southern Brazil, describing cases and reporting real-world experience with disease-modifying treatments. Additionally, to investigate the role of serum levels of myostatin and follistatin as biomarkers for spinal muscular atrophy, considering muscle atrophy secondary to denervation as the main clinical manifestation of the disease. Methodology: The first study is a unicentric historical cohort that included all patients diagnosed with spinal muscular atrophy linked to the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The second study initially evaluated the differential gene expression of myostatin and follistatin in a denervation model of the gastrocnemius in mice, as well as in a meta-analysis of three datasets in transgenic mouse models of spinal muscular atrophy and in two studies involving humans with spinal muscular atrophy. Subsequently, a case-control study involving 27 patients with spinal muscular atrophy and 27 controls was conducted, followed by a 12-month cohort study with 25 of these patients. Results: We identified that 74 patients are currently under follow-up at the reference center in Rio Grande do Sul (5.4% pre-symptomatic, 24.3% SMA type 1, 28.4% type 2, 36.5% type 3, and 5.4% type 4), of which 41.9% received specific therapy for SMA, and of these, 96.8% received Nusinersen, with 19.35% switching to gene therapy with Onasemnogene Abeparvovec, and 6.4% initiated Risdiplam. Of those treated, 80% showed improvement in motor performance over the follow-up period, with poorer therapeutic response associated with late initiation of treatment and low motor function scores at study initiation. In the second study, myostatin gene expression in skeletal muscle decreased and follistatin increased after muscle denervation injury in mice, consistent with findings in the meta-analysis of SMA transgenic mice and in the iliopsoas muscle of 5 patients with SMA type 1. Median serum myostatin levels were significantly lower in patients with spinal muscular atrophy (98 pg/mL; 5-157) compared to controls (412 pg/mL; 299-730) (P < 0.001). Lower levels of myostatin were associated with greater disease severity based on clinician-assessed outcomes (Rho = 0.493-0.812; P < 0.05). After 12 months, there was a further reduction in myostatin levels among spinal muscular atrophy cases (P = 0.021). Follistatin levels did not differ between cases and controls, and no significant changes over time were observed. The follistatin:myostatin ratio significantly increased in subjects with spinal muscular atrophy and correlated inversely with motor severity. Conclusion: Our real-world study reinforces the effectiveness of disease-modifying therapies for SMA in Brazil and in the context of countries with similar socioeconomic profiles, which is greater the earlier and better the patient's functional status. Additionally, serum myostatin levels show promise as a new biomarker for assessing the severity and progression of SMA.