Sinalização neurotrófica e bioenergética mitocondrial: substratos de reserva cerebral contra o traumatismo cranioencefálico

Abstract

A redução do suporte neurotrófico e o comprometimento da bioenergética mitocondrial são mecanismos centrais que contribuem para a neurodegeneração prolongada e o declínio cognitivo após traumatismo crânio encefálico (TCE). Nossa hipótese é que a pré-condicionamento com diferentes volumes de exercício físico, melhora o eixo cAMP response element-binding protein (CREB) e brain-derived neurotrophic factor (BDNF) e a capacidade bioenergética mitocondrial. Esse aprimoramento poderia potencialmente servir como uma reserva neural contra deficiências cognitivas após um TCE grave. Em nosso estudo, utilizamos um sistema com uma roda de corrida colocada na gaiola para camundongos. Esses camundongos se envolveram em regimes de exercício de menor volume (LV, alternado 48 h roda livre e 48 h roda bloqueada) ou maior volume (HV, acesso livre a roda) por um período de trinta dias. Posteriormente, ambos os grupos LV e HV passaram mais trinta dias em suas gaiolas domésticas com a roda de corrida imobilizada antes de serem sacrificados. Em contraste, o grupo sedentário teve sua roda de corrida consistentemente trancada. Vale ressaltar que, para a mesma duração do exercício, os treinos diários representaram um volume total maior em comparação com o exercício em dias alternados. Para quantificar os diferentes volumes de exercício, usamos a distância total percorrida pelos camundongos durante o exercício voluntário como parâmetro de referência. Em média, o grupo de exercício LV correu aproximadamente 27.522 metros, enquanto o grupo de exercício HV percorreu cerca de 52.076 metros. Nossa investigação principal se concentrou em avaliar se ambos os protocolos de exercício LV e HV poderiam aumentar o suporte neurotrófico e bioenergético no hipocampo, mesmo trinta dias após o término do exercício. Independentemente do volume de exercício, ambos os regimes levaram a melhorias notáveis na sinalização hipocampal envolvendo pCREB Ser133, CREB-proBDNF e BDNF. Além disso, esses regimes de exercício melhoraram a eficiência do acoplamento mitocondrial, a capacidade em excesso e o controle de vazamentos no hipocampo. Essas descobertas estabelecem a base neurobiológica para o conceito de reservas neurais. Para testar ainda mais a resiliência dessas reservas neurais, expusemos os camundongos a um TCE grave, trinta dias após suas rotinas de exercício. A taxa de mortalidade após TCE grave foi significativamente mais baixa nos grupos de exercício LV e HV (aproximadamente 20%) em comparação com o grupo sedentário (40%). Importante, os regimes de exercício, seja LV ou HV, mantiveram aprimorada a sinalização hipocampal e a funcionalidade mitocondrial mesmo diante de um TCE grave. Essas adaptações atenuaram os déficits de aprendizagem espacial e memória induzidos pelo TCE. Em resumo, o pré-condicionamento com regimes de exercício de menor e maior volume leva ao desenvolvimento de reservas neurais como CREB-BDNF e bioenergéticas de longa duração. Essas reservas desempenham um papel crucial na preservação da memória após um TCE grave, e proporcionam substratos neurobiológicos para prevenção de danos ao cérebro.

Reducing neurotrophic support and impairing mitochondrial bioenergetics are central mechanisms contributing to prolonged neurodegeneration and cognitive decline following traumatic brain injury (TBI). Our hypothesis centers on the idea that preconditioning with varying volumes of physical exercise, both lower (LV) and higher (HV), can enhance the CREB-BDNF axis and bolster bioenergetic capacity. These enhancements could potentially serve as neural reserves, protecting brain against neurofucntional deficits subsequent to severe TBI. In our study, we employed a setup with a running wheel placed in the home cage. Mice were engaged in either lower-volume exercise (LV, 48 h free access, and 48 h locked) and higher (HV, daily free access) exercise volumes for a period of thirty days. Subsequently, both LV and HV groups spent an additional thirty days in their home cages with the running wheel immobilized before being euthanized. In contrast, the sedentary group had their running wheel always locked. It's worth noting that for the same duration of exercise, daily workouts represented a higher total volume compared to exercising on alternate days. To quantify the different exercise volumes, we used the total distance covered by the mice on the running wheel as a reference parameter. On average, the LV exercise group ran approximately 27.522 meters, while the HV exercise group covered about 52.076 meters. Our primary investigation revolved around assessing whether both LV and HV exercise protocols could increase neurotrophic and bioenergetic support within the hippocampus, even thirty days after exercise had ceased. Regardless of the exercise volume, both regimens led to notable enhancements in neurotrophic hippocampal signaling by pCREB Ser133-CREB-proBDNF-BDNF axys. Additionally, LV and HV exercise regimens improved mitochondrial coupling efficiency, excess capacity, and leak control in the hippocampus. These findings lay the neurobiological foundation for the concept of neural reserves. To further test the resilience of these neural reserves, we exposed the mice to a severe TBI, thirty days after their exercise routines. The mortality rate following TBI was notably lower in both the LV and HV exercise groups (approximately 20%) compared to the sedentary group (40%). Importantly, the exercise regimens, whether LV or HV, sustained the enhanced hippocampal signaling and mitochondrial bioenergetics endpoints when challenged by a severe TBI. These adaptations mitigated spatial learning and memory deficits induced by TBI. In summary, preconditioning with both LV and HV exercise regimens leads to the development of long-lasting CREB-BDNF and bioenergetic neural reserves against secondary TBI sequelae, and highlight these adaptations as neurobiological targets for preventive programs aiming brain health.