In Silico assembly of a chimeric receptor for oncolytic adenoviruses

Abstract

In recent years, the treatments for cancer recognized as state-of-the-art are immune checkpoint inhibition therapies and therapies using T cells with chimeric receptors (also known as CAR-T). These technologies belong to the field known as immunotherapies, techniques that artificially augment the body's immune system in order to make the immune response against cancer more efficient. The latest clinical trials involving the treatment of several cancers usually involve the combined application of different types of immunotherapies in conjunction with more classical approaches such as radiation and/or chemotherapy. This field was able to grow in such a way due to a rapid technological advance in the areas of molecular biology and genetics, which also allowed the improvement of other therapeutic alternatives, such as virotherapy. The use of viruses to treat cancer is not a new concept, but due to the technological limitations of the time, its effectiveness was too small to justify its implementation. The advent of technologies that facilitate genetic editing of viruses opens up an almost infinite number of options for how a virus can be programmed to treat cancer; and this work will take a dive at the theoretical level on how to assemble an oncolytic virus receptor and how the use of in silico tools can assist in the makings of this biological blueprint of a weapon designed to fight cancer. Throughout this work, we managed to built two models based on crystallography data to serve as a proof of concept on how it is possible to construct this highly customizable receptor using only sequence data and, over the course of several different analysis, managed to display characteristics that belong to a robust, stable and functional molecular receptor.

Nos últimos anos, os tratamentos para neoplasias reconhecidos como a atual fronteira da inovação são as terapias de inibição de checkpoint imune e terapias utilizando células T com receptores quiméricos (também conhecidos como CAR-T). Essas duas tecnologias abrangem o campo conhecido como imunoterapia, técnicas voltadas para aumentar a eficiência do sistema imune do corpo de maneira artificial, de maneira a tornar a resposta imune contra o câncer mais eficiente. Os estudos mais recentes na área da oncologia envolvem a combinação destas novas terapias inovadoras com terapias mais clássicas, como por exemplo, a utilização dos inibidores de checkpoint anti-PDL1 em conjunto com quimioterápicos e/ou radioterapia. O rápido avanço tecnológico nas áreas da biologia molecular e genética permitiu não só o desenvolvimento das imunoterapias como uma efetiva forma de tratamento, como também facilitou o melhoramento de outras alternativas terapêuticas, como por exemplo a viroterapia. O uso de vírus para tratar neoplasias não é uma ideia nova, porém devido às limitações tecnológicas da época, sua efetividade era pequena demais para justificar sua implementação. Nos últimos anos, entretanto, houveram casos de alguns vírus geneticamente modificados sendo aprovados para o tratamento do câncer, mostrando que a tecnologia está chegando em um nível capaz de ser uma opção terapêutica viável. O advento de tecnologias que facilitam cada vez mais a alteração genética de vírus abre um leque de quase infinitas opções de como um vírus pode ser programado para combater o câncer; e neste trabalho será aprofundado no nível teórico sobre como montar um vírus oncolítico e como a utilização de ferramentas in silico podem auxiliar este processo. Ao longo deste trabalho, conseguimos construir dois modelos baseados em dados de cristalografia para servir como uma prova de conceito de como é possível construir este receptor altamente customizável usando apenas dados de sequência e, ao longo de diversas análises diferentes, conseguimos observar em nossos modelos diversas características que pertencem a um receptor molecular robusto, estável e funcional.