Correlatos neuroquímicos da atividade anticonvulsivante do linalol

Abstract

Epilepsia é um transtorno neurológico com etiologias diversificadas e provavelmente envolve efeitos na integração de mecanismos inibitórios GABAérgicos e mecanismos excitatórios glutamatérgicos. De fato, alguns fármacos anticonvulsivantes exercem seus efeitos através do aumento da atividade inibitória GABAérgica e/ou através da diminuição da atividade excitatória glutamatérgica. Linalol é um composto monoterpênico comumente encontrado em óleos essenciais de várias espécies vegetais utilizadas tradicionalmente como remédios caseiros usados no manejo da epilepsia. Linalol é ativo em vários modelos experimentais de convulsões, entre eles, convulsões induzidas por eletrochoque e compostos químicos (pentilenetetrazol, picrotoxina, ácido quinolínico e NMDA) o que sugere sua interação com os sistemas glutamatérgico e/ou gabaérgico. Com o objetivo de investigar as bases farmacodinâmicas das propriedades anticonvulsivantes do linalol, avaliamos o efeito deste composto em alguns aspectos neuroquímicos dos sistemas glutamatérgico e GABAérgico. Especificamente investigamos: (i) o tipo de inibição induzida por linalol na união específica de L[ 3H]glutamato em preparações de membranas de córtex de ratos; (ii) o tipo de inibição induzida por linalol na união específica de [3H]MK 801 em preparações de membranas de córtex de camundongos; (iii) o efeito do linalol na liberação de L-[3H]glutamato em sinaptossomas obtidos a partir de córtex de camundongos; (iv) o efeito do linalol na captação de L-[3H]glutamato em sinaptossomas obtidos a partir de córtex de camundongos; (v) o efeito do linalol na união específica do [3H]muscimol em preparações de membranas de córtex de camundongos. Além disso, investigou-se o efeito do linalol nas alterações comportamentais e neuroquímicas que acompanham o fenômeno de kindling induzido por PTZ. Os resultados demonstram que o linalol atua como antagonista competitivo da união específica de L-[3H]glutamato e como antagonista não-competitivo da união específica de [3H]MK801. Linalol reduziu significativamente a liberação de glutamato estimulada por potássio sem interferir na liberação basal de glutamato. Linalol inibiu a captação de glutamato. Linalol não interferiu na união de [3H]muscimol. Linalol retardou a expressão comportamental do PTZ-kindling, mas não interferiu no aumento da união específica do L-[3H]glutamato que acompanha este fenômeno. Os resultados mostram que o efeito anticonvulsivante do linalol está relacionado ~ diminuição da excitabilidade neuronal glutamatérgica. Estes resultados provêm uma base racional para o uso de espécies produtoras de linalol na terapia caseira antiepiléptica e reforçam a validade de se explorar o linalol ou compostos semelhantes como potenciais agentes anticonvulsivantes.

Epilepsy is a neurological disorder involving diverse etiologies. It is likely that the various types of epileptic disorders result from deficits in the integration between the inhibitory GABAergic system and the excitatory glutamatergic system. ln fact, many anticonvulsant drugs seem to act by increasing GABAergic activity and/or by decreasing the glutamate excitability. Linalool is a monoterpene compound, commonly found as a major component of essential oils in a diversity of aromatic species traditionally used as home made anticonvulsant recipes. lt possesses a broad spectrum of action experimental epilepsy models, including protection against electroshock and chemical induced convulsions (pentylenetetrazol, picrotoxin, quinolinic acid and NMDA), pointing to interaction with the glutamatergic and/or gabaergic systems. ln order to investigate the pharmacodynamic basis of the previously established anticonvulsant activity, we examined the effects of this compound in some neurochemical aspects of the glutamate and GABAergic systems. Specifically we have investigated: (i) the nature of the inhibition of L-[3H]glutamate binding (rat cortex membranes) induced by linalool, (ii) the nature of the inhibition of [3H]MK 801 binding (mice cortex membranes) induced by linalool, (iii) linalool effects on L-[3H]glutamate release at mice cortical synaptosomes, (iv) linalool e:ffects on L-[3H]glutamate uptake at mice cortical synaptosomes, (v) linalool effects on [3H]muscimol binding at mice cortex membranes. ln addition, we investigated the effects of linalool on behavioral and neurochemical aspects of PTZ-kindling. Results indicate that linalool acts as competitive antagonist of L-[3H]glutamate binding and as a non-competitive antagonist of [3H]MK801 binding in mice cortical membranes. Linalool significantly reduced potassium-stimulated glutamate release not interfering with basal glutamate release from mice cortical synaptosomes. Linalool significantly reduced glutamate uptake. Data does not support a direct interaction of linalool with GABAA receptors. ln addition, linalool partially inhibited and significantly delayed the behavioral expression of PTZ-kindling, but did not modify the PTZ-kindling induced increase in L-[3H]glutamate binding. The available data suggests that anticonvulsant action of linalool is related with a decrease of neuronal glutamatergic excitability. These data provide a rational basis for traditional use of linalool producing species in the management of epilepsy. We suggest that linalool warrants further structure-activity studies in the context of disclosing innovative management strategies for epileptic disorders.