Conectividade neural e dor na fibromialgia : efeitos da estimulação transcraniana de corrente contínua domiciliar

Abstract

A Fibromialgia (FM) é uma síndrome de dor crônica generalizada, abrangendo aspectos sensoriais e emocionais, o que resulta em padrões de processamento cerebral anômalos nas áreas relacionadas à dor. O mecanismo central na fisiopatologia da FM é a síndrome de sensibilização central (SSC) que se caracteriza pelo aumento da atividade neural devido ao desequilíbrio entre processos excitatórios e inibitórios, ocasionando hiperalgesia, alodinia e somação. Esse desequilíbrio pode explicar a dor migratória, fadiga generalizada, distúrbios do sono, déficits de memória, humor depressivo e pensamentos catastróficos. Essas alterações prejudicam as conexões de estruturas corticais e subcorticais que compõem a rede neural denominada neuromatriz da dor, incluindo o córtex somatossensorial primário (SI) e secundário (SII), córtex cingulado anterior (CCA), córtex insular, córtex pré-frontal (CPF) e o tálamo. Medicamentos como os anticonvulsivantes, antidepressivos duais e tricíclicos afetam a transmissão desses circuitos neurais. Além disso, uma terapia não farmacológica, como a Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (ETCC), pode reorganizar esses circuitos disfuncionais ligados à origem e persistência dos sintomas. A eletroencefalografia (EEG) analisa a atividade elétrica cerebral sendo considerada como possível biomarcador na neurofisiologia da dor crônica oferecendo insights dos processos neurais relacionados à percepção da dor de modo a auxiliar no diagnóstico da dor crônica. No entanto, é importante notar que a pesquisa nesse campo está em andamento. Esta tese busca responder a questões que estimulam os dois estudos que a compõem: o EEG pode ser um marcador de disfunção relacionada à gravidade dos sintomas da FM e um indicador neural do efeito terapêutico da ETCC? No primeiro estudo, comparamos a coerência defasada da conectividade entre as seguintes regiões de interesse associadas à neuromatriz da dor, ao córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL), CCA, SI e insula, medida por EEG em estado de repouso em mulheres com FM e saudáveis. Avaliamos 64 participantes (49 com FM e 15 controles) realizando EEG nas condições de olhos abertos (OA) e olhos fechados (OF). Além disso, avaliamos os sintomas clínicos e psicológicos, assim como os níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês: brain-derived neurotrophic factor). Calculamos a coerência defasada da conectividade em oito bandas de frequência do EEG. Quanto aos resultados, o grupo de mulheres com FM apresentou maior coerência defasada da conectividade entre o CPFDL e o CCA, na banda de frequência beta-3 (t=3,441, p=0,044), na condição de OA. Entre as condições de olhos abertos e fechados (OA-OF), observamos nas mulheres com FM maior conectividade inter-hemisférica na frequência beta-3 entre as ínsulas esquerda e direita (t=3,372, p=0,024) e entre a insula esquerda e o CPFDL direito 5 (t=3,695, p=0,024). Também identificamos uma correlação negativa entre a disfunção devido à dor e conectividade na frequência beta-3 entre o CCA esquerdo e o SI esquerdo (r=-0,442, p=0,043) na condição de OF. Por outro lado, na condição de OA, o grupo de mulheres com FM mostrou correlação positiva entre a coerência defasada da conectividade e a gravidade da sensibilização central na frequência alfa-2 entre o CCA e SI (r=0,428, p=0,043). Além disso, na diferença OA-OF, a coerência defasada da conectividade entre o CPFDL esquerdo e o córtex insular direito demonstrou uma correlação negativa com os níveis séricos de BDNF na frequência gama (r=-0,506, p=0,012). Assim, esses resultados indicam que o aumento da coerência defasada da conectividade, especialmente na faixa de frequência beta-3 durante o EEG em estado de repouso, pode servir como um biomarcador neural associado à neuroplasticidade mal-adaptativa e à gravidade dos sintomas da FM. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado que comparou a aplicação de vinte sessões da ETCC ativa com a ETCC simulada realizada em ambiente domiciliar e direcionada ao CPFDL e ao córtex motor primário (M1). O objetivo foi analisar a coerência defasada da conectividade das oito regiões de interesse em oito bandas de frequência por meio de EEG em estado de repouso nas condições de OA e OF. O estudo incluiu 48 mulheres com FM, com idade entre 30 e 65 anos, distribuídas aleatoriamente em uma proporção de 2:1:2:1 para os grupos de ETCC ativa no CPFDL esquerdo (n=16); ETCC simulada no CPFDL esquerdo (n=8); ETCC ativa no M1 esquerdo (n=13) e ETCC simulada no M1 esquerdo (n=6). Registramos o EEG antes e depois do tratamento. Na condição de OF, comparando o pré e o pós-tratamento, a ETCC ativa sobre o CPFDL esquerdo diminuiu a conectividade na frequência delta entre a ínsula direita e o CCA esquerdo (t=-3,542, p=0,048). Quanto ao tratamento da ETCC ativa com a ETCC simulada sobre CPFDL esquerdo, observamos uma diminuição da conectividade na frequência delta entre a ínsula direita e o CCA esquerdo (t=-4,000, p=0,017). Na condição de OA, a ETCC ativa no CPFDL esquerdo, em comparação à ETCC simulada no M1 esquerdo, resultou em aumento da conectividade entre CPFDL esquerdo e o CCA esquerdo na frequência teta (t=-4,059, p=0,048). Em análises de regressão, verificamos que o tratamento da ETCC ativa sobre o CPFDL esquerdo apresentou correlação positiva da coerência defasada da conectividade e a qualidade do sono. A ETCC ativa sobre o M1 apresentou uma correlação positiva entre a conectividade e a catastrofização da dor. Assim, concluímos que a aplicação da ETCC ativa sobre o CPFDL resultou na modulação da coerência defasada da conectividade entre as regiões envolvidas nos aspectos afetivos e de atenção associados à dor, especialmente nas bandas de frequência mais baixas do EEG durante o estado de repouso. Essas descobertas sugerem que os efeitos da ETCC ativa sobre as 6 oscilações neurais podem caracterizar um marcador neural associado ao impacto dos sintomas na FM.

Fibromyalgia (FM) is a generalized chronic pain syndrome comprising sensory and emotional dimensions that activate atypical cerebral rhythms in areas related to pain. The main physiopathological mechanism of FM is central sensitization syndrome (CSS), which is characterized by increased neural activity due to an imbalance in the neurobiological processes of facilitation and inhibition, resulting in hyperalgesia, allodynia, and summation. This imbalance may explain the spread of pain, fatigue, sleep disturbances, memory loss, depressive mood, and catastrophic thinking. These changes affect cortical and subcortical structure connections, which comprise the neural circuits and are denoted as pain neuromatrix, which include the primary (SI), and secondary somatosensory cortex (SII), anterior cingulate cortex (ACC), insular cortex, prefrontal cortex (PFC) and thalamus. Medications, such as dual or tricycle antidepressants and anticonvulsivants, affect transmission in these neural circuits. Moreover, non-pharmacological therapies, such as transcranial direct current stimulation (tDCS), rearrange neural dysfunctional circuitry linked to FM symptoms. Electroencephalography (EEG) analyzes electrical brain activity and is a potential biomarker of chronic pain neurophysiology, providing insights into the neural processes underlying pain perception and helping diagnose chronic pain. However, this research field is under development. This thesis aims to answer two questions about brain electrical activity: Is EEG a marker of dysfunction associated with severity symptoms in FM? Is EEG a neural marker of tDCS therapeutic effects? These questions generate two studies that comprise this thesis. The first study compared the lagged coherence connectivity between regions of interest (ROIs) related to the pain neuromatrix anterior cingulate cortex (ACC), primary somatosensory cortex (SI), dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), and insula, as measured by resting-state EEG in women with FM and healthy women. Moreover, we evaluated 64 participants (49 FM and 15 controls) during resting-state EEG sessions under both eyes open (EO) and eyes closed (EC) conditions. In addition, we assessed clinical and psychological symptoms and serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). We measured the lagged coherence connectivity between the eight ROIs computed across eight different EEG frequencies. The FM group demonstrated increased connectivity between the left DLPFC and right ACC, specifically in the beta-3 frequency band (t=3.441, p=.044) during the EO condition. In the difference between EO and EC conditions (EOEC), the FM group exhibited heightened interhemispheric connectivity in the beta-3 frequency band between the left and right insula (t=3.372, p=.024) and between left insula and right DLPFC (t=3.365, p=.024). In addition, we identified a negative correlation between pain disability and connectivity in the beta-3 frequency band between the left ACC and the left primary somatosensory 8 cortex (S1) (r=-0.442, p=.043) in the EC condition. In contrast, in the EO condition, the FM group showed a positive correlation between central sensitization severity and lagged coherence connectivity in the alpha-2 frequency band between the right ACC and left S1 (r=0.428, p=.014). Moreover, in the difference EO, the lagged coherence connection between the left DLPFC and right insular cortex (INS) showed a negative correlation with serum BDNF levels in the gamma frequency band, (r=-0.506, p=.012). Thus, these findings indicate that increased lagged coherence connectivity, particularly in the beta-3 frequency band during the EEG resting state, serves as a neural biomarker associated with maladaptive neuroplasticity and the severity of FM symptoms. The second study was a randomized clinical trial that compared 20 sections of active tDCS (a-tDCS) with sham tDCS (s-tDCS) at home applied over the DLPFC and primary motor cortex (M1). This study analyzed lagged coherence connectivity in eight ROIs across eight resting-state EEG frequencies during EO and EC. We included 48 women with FM, aged 30 to 65 years, randomly assigned to a 2:1:2:1 ratio to a-tDCS groups over l-DLPFC (n=16); s-tDCS over l-DLPFC (n=8), atDCS over the left M1 (n=13), and s-tDCS on the left M1(n=6). EEG recordings were obtained before and after treatment.In the EC condition, comparing pre-to post-treatment, the a-tDCS on l- DLPFC decreased the lagged coherence connectivity in the delta frequency band between the right insula and left anterior cingulate cortex (ACC) (t=-3.542, p=.048). Comparing the a-tDCS treatment with the s-tDCS treatment over the left DLPFC, we observed a decreased lagged coherence connectivity in the delta frequency band between the right insula and left ACC (t=-4.000, p=.017). In the EO condition, a-tDCS over the left DLPFC compared with s-tDCS over the left M1 resulted in an increased lagged coherence connectivity between the l-DLPFC and left ACC in the theta band (t=-4.059, p=.048). In the regression analysis, we verified that the a-tDCS effect on the left DLPFC presents a positive correlation between lagged coherence connectivity and sleep quality, whereas a-tDCS applied over M1 shows a positive correlation between lagged coherence connectivity and pain catastrophizing. We conclude that a-tDCS application over the left DLPFC results in lagged coherence connectivity modulation between brain regions involved in the affective-attentional aspects of pain, especially at lower EEG frequencies during the resting state. These findings indicate that the effects of a-tDCS on neural oscillations could serve as a neural marker associated with its impact on fibromyalgia symptoms.