Caracterização da função cardiovascular em modelo murino de Mucopolissacaridose tipo II
dc.contributor.advisor | Baldo, Guilherme | pt_BR |
dc.contributor.author | Tavares, Angela Maria Vicente | pt_BR |
dc.date.accessioned | 2023-08-11T03:53:24Z | pt_BR |
dc.date.issued | 2022 | pt_BR |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10183/263368 | pt_BR |
dc.description.abstract | A mucopolissacaridose tipo II (MPS II) ou síndrome de Hunter é uma doença genética ligada ao X, causada por mutações no gene IDS que codifica a enzima Iduronato-2-sulfatase (IDS). A enzima IDS é responsável pela degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs) lisossomais, heparan sulfato (HS) e dermatan sulfato (DS). A deficiência da enzima leva ao acúmulo progressivo de GAGs nos diversos tipos celulares, afetando a estrutura e a função de múltiplos órgãos e tecidos. Os desfechos cardiovasculares são comumente observados em pacientes com MPS II, sendo uma das principais causas de morbimortalidade entre estes pacientes. Tendo em vista as várias alterações cardíacas apresentadas e o fato de que as terapias existentes possuem baixa eficácia sobre os danos resultantes da doença no sistema cardiovascular, a caracterização dessas modificações em modelos animais tem grande relevância. O modelo animal murino de MPS II reproduz o fenótipo mais grave da doença, o que corresponde à forma neuronopata da MPS II. Os camundongos MPS II (knockout para enzima IDS) têm sido amplamente utilizados para avaliar a ocorrência de distúrbios em órgãos e tecidos afetados pela deficiência da enzima, como doenças neurológicas e esqueléticas. Entretanto, as alterações cardiovasculares e sua progressão, nestes animais, não são totalmente conhecidas. Portanto, o objetivo deste trabalho foi caracterizar as alterações cardiovasculares presentes no modelo animal de MPS II em diferentes momentos, explorando possíveis mecanismos fisiopatológicos. Para tanto, foram realizadas análises bioquímicas, histológicas e funcionais do músculo cardíaco e principais valvas e artérias. Foram encontradas anormalidades funcionais nos tempos avaliados, 6, 8 e 10 meses de idade que incluíram dilatação cardíaca e aórtica e também redução do débito cardíaco e da Fração de Ejeção. Análises histológicas mostraram quebra de elastina na artéria aorta, desarranjo das fibras musculares e presença de vacúolos no tecido cardíaco. As análises bioquímicas mostraram ainda que a atividade de catepsina B, uma protease lisossomal, bem como outras catepsinas, estavam aumentadas no tecido cardíaco. Os resultados deste trabalho levaram a conclusão de que os desfechos cardiovasculares da MPS II podem ser observados a partir dos 6 meses de idade e são progressivos. Além disso, o modelo mimetiza os desfechos cardiovasculares da MPS II, semelhantes ao observado em seres humanos portadores da doença. | pt_BR |
dc.description.abstract | Mucopolysaccharidosis type II (MPS II), or Hunter syndrome is an X-linked genetic disorder caused by mutations in the IDS gene, that codifies the Iduronate-2-sulfatase enzyme (IDS). The cause of MPS II is the IDS enzyme deficiency, involved in the degradation of glycosaminoglycans (GAGs) heparan and dermatan sulfate. This deficiency leads to progressive GAGs accumulation in different cell types, affecting multiple organs and tissues. Cardiovascular outcomes are commonly observed in patients with MPS II, being one of the main causes of morbidity and mortality in adults. In view of the various cardiac alterations presented in MPS II and the fact that existing therapies have low efficacy on the damage resulting from the disease in the cardiovascular system, the characterization of these modifications in animal models is of great relevance. MPS II (IDS knockout) mice have been widely used to assess the occurrence of disorders in organs and tissues affected by IDS enzyme deficiency, such as neurological and skeletal diseases, however, the follow up of the cardiovascular manifestations progression in these animals still is not fully known. Therefore, the goal of this study was to characterize the cardiovascular abnormalities in the MPS II mouse model at different time points. Biochemical, histological, and functional analyzes of the cardiac muscle and main valves and arteries were performed. Functional abnormalities were found at 6, 8 and 10 months of age in MPS II mice, which included cardiac and aortic dilatation, reduced cardiac output, and decreased ejection fraction. Histological analyzes showed a breakdown of elastin in the aorta artery, disarrangement of fibers and presence of vacuoles in the cardiac tissue. Biochemical analyzes showed that cathepsin B, a lysosomal protease, was increased in the cytosolic compartment outside cardiomyocyte lysosomes. In conclusion, we have demonstrated that the deleterious cardiovascular outcomes can be observed from 6 months of age and are progressive. In addition, the animal model used was mimetic to the effects and outcomes of MPS II observed in humans with regard to cardiovascular changes. | en |
dc.format.mimetype | application/pdf | pt_BR |
dc.language.iso | por | pt_BR |
dc.rights | Open Access | en |
dc.subject | Mucopolysaccharidosis type II | en |
dc.subject | Mucopolissacaridose II | pt_BR |
dc.subject | Aortic root dilation | en |
dc.subject | Modelos animais de doenças | pt_BR |
dc.subject | Doenças cardiovasculares | pt_BR |
dc.subject | Ejection fraction | en |
dc.subject | Camundongos | pt_BR |
dc.subject | Cardiovascular diseases | en |
dc.subject | Glycosaminoglycans | en |
dc.title | Caracterização da função cardiovascular em modelo murino de Mucopolissacaridose tipo II | pt_BR |
dc.type | Tese | pt_BR |
dc.identifier.nrb | 001160350 | pt_BR |
dc.degree.grantor | Universidade Federal do Rio Grande do Sul | pt_BR |
dc.degree.department | Instituto de Ciências Básicas da Saúde | pt_BR |
dc.degree.program | Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Fisiologia | pt_BR |
dc.degree.local | Porto Alegre, BR-RS | pt_BR |
dc.degree.date | 2022 | pt_BR |
dc.degree.level | doutorado | pt_BR |
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