Vitamina D atenua nocicepção e modifica parâmetros de estresse oxidativo em medula espinal de ratos com dor neuropática

Abstract

Atualmente, muitos estudos indicam um papel benéfico de compostos com ação antioxidante no manejo da dor neuropática, a dor devido à lesão no tecido nervoso. A vitamina D possui papel importante na regulação de antioxidantes endógenos. Essa vitamina também parece desempenhar papel importante na dor, pois sua deficiência está associada a condições dolorosas. Todavia, desconhece-se a relação entre analgesia induzida por vitamina D e marcadores de estresse oxidativo no tecido nervoso em condição de dor. Assim, este estudo avaliou os efeitos temporais da administração oral de vitamina D3 (Vit. D3), a forma ativa da vitamina D, sobre limiar mecânico e térmico, como medidas nociceptivas; índice funcional do nervo isquiático (IFI), como indicador de recuperação funcional desse nervo; e parâmetros de estresse oxidativo em nervo isquiático lesionado e segmento lombossacral da medula espinal em ratos adultos com constrição crônica no nervo isquiático (CCI, do inglês chronic cronstriction injury), um modelo de dor neuropática amplamente usado na literatura. A administração da vitamina foi por gavage, na dose de 500 unidades internacionais/kg/dia durante 7 e 28 dias, tendo início 24 h após a CCI. Como veículo foi usado azeite de oliva. A Vit. D3 atenuou a redução nos limiares mecânico e térmico e IFI, os quais foram diminuídos pela CCI. Paralelamente, a Vit. D3 preveniu o acréscimo significativo na concentração de hidroperóxidos lipídicos em nervo isquiático lesionado, o qual foi induzido pela CCI. Nesse nervo não foram observadas alterações estatisticamente significativas na capacidade antioxidante total (TAC, do inglês total antioxidant capacity), independente do tratamento recebido pelo rato CCI. Na medula espinal, a Vit. D3 não preveniu o aumento significativo na geração de ânion superóxido (SAG, do inglês superoxide anion generation) e nos valores de peróxido de hidrogênio (H2O2) induzidos pela CCI somente aos 7 dias após a lesão. Aos 7 dias houve correlação negativa significativa entre valores de limiar mecânico e SAG e H2O2. A Vit. D3 foi capaz de prevenir o acréscimo nos valores de hidroperóxidos lipídicos em medula espinal, mas ela aumentou significativamente a TAC nesse tecido aos 28 dias, esse último efeito observado apenas quando se compararam os valores àqueles obtidos em ratos CCI tratados com veículo por igual período. A vitamina preveniu a queda no conteúdo de tióis totais da medula espinal, tanto aos 7 quanto aos 28 dias. Nos ratos do estudo, não foram encontradas alterações significativas no peso corporal, e nos indicadores de função hepática, como bilirrubina direta, aspartato amino transferase e alanina amino transferase, e de função renal, como creatinina. Assim, os resultados do presente estudo reforçam o efeito antinociceptivo da vitamina D e mostram, pela primeira vez, que alterações em parâmetros de estresse oxidativo na medula espinal contribuem para esse efeito dessa vitamina.

Currently, many studies indicate a beneficial role for compounds with antioxidant action in the management of neuropathic pain, which is caused by damage to nervous tissue. Vitamin D plays an important role in the regulation of endogenous antioxidants. This vitamin also appears to play an important role in pain, since its deficiency is associated with painful conditions. However, the relationship between vitamin D-induced analgesia and markers of oxidative stress in nerve tissue during pain is unknown. Thus, this study evaluated the temporal effects of oral administration of vitamin D3 (Vit. D3), the active form of vitamin D, on mechanical and thermal thresholds, as nociceptive measurements; sciatic functional index of sciatic nerve (SFI), as an indicator of functional recovery of this nerve; and oxidative stress parameters in injured sciatic nerve and lumbosacral spinal cord in adult rats with chronic constriction injury (CCI) of sciatic nerve, a model of neuropathic pain widely used in the literature. Vitamin D was administered by gavage, at a dose of 500 international units/kg/day for 7 and 28 days, starting 24 h after the CCI. Olive oil was used as vehicle. Vit. D3 attenuated the reduction in mechanical and thermal thresholds and IFI caused by the CCI. At the same time, Vit. D3 prevented the significant increase in lipid hydroperoxides levels in injured sciatic nerve induced by the CCI. There were no statistically significant changes in the total antioxidant capacity (TAC) in this nerve, regardless of the treatment received by the animal that underwent the CCI. In spinal cord, Vit. D3 did not prevent the significant increase in superoxide anion generation (SAG) and in the values of hydrogen peroxide (H2O2) induced by CCI only at 7 days after the injury. At 7 days, there was a significant negative correlation between mechanical threshold values and SAG and H2O2. Vit. D3 was able to prevent the increase of lipid hydroperoxides levels in the spinal cord, but it significantly increased TAC in this tissue at 28 days, the latter effect observed only when comparing the values obtained in CCI rats treated with vehicle for the same period. The vitamin prevented the drop in the total thiol content of the spinal cord, both at 7 and 28 days. No significant changes were found in body weight and liver function indicators of the animals, such as direct bilirubin, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase and renal function, such as creatinine. Thus, the results of the present study reinforce the antinociceptive effect of vitamin D and demonstrate for the first time that changes in oxidative stress parameters in the spinal cord contribute to the effect of vitamin D.