Desenvolvimento, caracterização e avaliação toxicológica de aglomerados de nanocápsulas poliméricas secas por spray-drying utilizando diferentes adjuvantes de secagem planejados para administração pulmonar de fármacos

Abstract

O trato respiratório é considerado uma via não invasiva para a administração de fármacos, seja para alcançar um efeito local ou sistêmico. Adicionalmente os fármacos administrados por esta via não sofrem com o metabolismo de primeira passagem. A via oferece elevada área de superfície com um rápido início de ação dos fármacos por ela administrados. Devido às inúmeras vantagens relacionadas a esta via de administração, muitos esforços têm sido direcionados ao desenvolvimento de nanocarreadores para a administração de fármacos pela via pulmonar. Entretanto, algumas características são necessárias para uma adequada administração de fármacos por esta via, como o uso de matérias biocompatíveis e biodegradáveis, e adequada estabilidade físico-química. Adicionalmente, é necessário que a formulação não induza nenhum tipo de resposta antiinflamatória no tecido, e principalmente apresente diâmetro entre 1 a 5 μm. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e caracterizar diferentes aglomerados de nanocápsulas secas por spray-drying para liberação pulmonar, bem como sua avaliação toxicológica. Foram desenvolvidos 4 diferentes aglomerados de nanocápsulas utilizando diferentes adjuvantes, LNC-Leu 1 %, LNC-Lac 1 %, LNC-Man 1 % e LNCAer 1 %, produzidos com leucina, lactose, manitol e aerosil, respectivamente. Todas as formulações apresentaram tamanho de partícula entre 1 a 5 μm, exceto a formulação contendo manitol que apresentou diâmetro superior, de aproximadamente 8 μm. A análise de desaglomeração por via úmida indicou que apenas a formulação LNC-Leu 1% foi capaz de demonstrar a recuperação das nanopartículas após a redispersão dos pós em meio aquoso. O rendimento para as formulações variou entre 50 a 70% dependendo do adjuvante utilizado no processo de secagem e a umidade relativa para todas as formulações foi menor que 5 %. Os estudos prosseguiram com a formulação LNC-Leu 1 %, que foi submetida a teste em impactador em Cascata de Andersen, cujo FPF obtido foi maior que 60%. As análises de toxicidade realizadas em C. elegans demonstraram que as nanocápsulas foram internalizadas e distribuídas pelos tecidos sem causar alteração no desenvolvimento ou morte significativa nos nematoides.

The respiratory tract is considered a non-invasive route for the administration of drugs, whose effect can be either local or systemic. Additionally, the drugs administered by this route do not suffer from the first-pass metabolism. The route provides a high surface area with a rapid onset of the drugs administered by it. Due to the innumerable advantages related to this route of administration, numerous efforts have been directed to the development of nanocarriers for the administration of drugs by the pulmonary route. However, some characteristics are necessary for a suitable drug in this way, such as the use of biodegradable and biocompatible materials presenting adequate physical-chemical stability. Additionally, the formulation mustn't induce any type of anti-inflammatory response in the tissue and mainly has a diameter between 1 to 5 μm. The objective of this work was to develop and characterize different agglomerates of dried nanocapsules by spray-drying for pulmonary release, as well as their toxicological evaluation. Four different agglomerates of nanocapsules were prepared using different adjuvants, LNC-Leu 1 %, LNC-Lac 1 %, LNC-Man 1 %, and LNC-Aer 1 %, leucine, lactose, mannitol, and aerosil, respectively. All formulations had a particle size between 1 and 5 μm, except for the mannitol containing formulation which had a diameter close to 8 μm. The wet deagglomeration analysis indicated that only the LNC-Leu 1 % formulation was able to demonstrate the recovery of the nanoparticles after the redispersion of the powders in an aqueous medium. The yield for the formulations ranged from 50 to 70% depending on the adjuvant used in the drying process and the relative humidity for all formulations was less than 5 %. The studies continued with the LNC-Leu 1 % formulation, which was tested in an Andersen Cascade impactor, whose FPF obtained was greater than 60 %. Toxicity analyzes performed on C. elegans demonstrated that the nanocapsules were internalized and distributed through the tissues without causing developmental change or significant death in the nematodes.